腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）在腫瘤免疫治療中是一重要概念,，是指聚集在腫瘤病灶區(qū)域內(nèi)的淋巴細(xì)胞。既往研究在多種實(shí)體瘤中對(duì)TILs水平進(jìn)行評(píng)估,，結(jié)果顯示,，TILs具有潛在的療效評(píng)估和預(yù)后價(jià)值。對(duì)于乳腺癌,，也有研究顯示出相似結(jié)論,，從分型上來(lái)說(shuō)，三陰性乳腺癌的TILs水平更高,，HER-2陽(yáng)性乳腺癌次之,，激素受體陽(yáng)性/HER-2陰性型TILs水平相對(duì)最低[2]。而在同型乳腺癌中,，高TILs水平提示預(yù)后較好,，對(duì)各種治療的反應(yīng)也更好[1, 3, 4]。CLEOPATRA研究使用曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽作為轉(zhuǎn)移性HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的一線治療,，并與加帕妥珠單抗或安慰劑的治療效果進(jìn)行對(duì)比,，結(jié)果顯示，腫瘤基質(zhì)的TILs水平每增加10%與更長(zhǎng)的總生存（OS）期相關(guān)[5],。

此外,，探究TILs水平在乳腺癌新輔助化療后的療效預(yù)測(cè)作用也是近年研究熱點(diǎn)[6]。各類研究顯示,，與免疫功能低下,、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)少的乳腺癌相比，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)豐富的乳腺癌病理完全緩解（pCR）率明顯較高,，生存獲益也更明顯[4, 7, 8],。

在正常情況下，免疫系統(tǒng)最終產(chǎn)生的影響由細(xì)胞分布和整體免疫環(huán)境所決定,，免疫系統(tǒng)在激活因素和抑制因素的雙重作用下達(dá)到平衡,。而腫瘤的發(fā)生會(huì)打亂這一平衡，最后往往是免疫抑制占主導(dǎo),，導(dǎo)致腫瘤的逃逸和進(jìn)展,。

在乳腺癌病灶中，免疫細(xì)胞的組成以T淋巴細(xì)胞為主（70%-80%）,，其次是B淋巴細(xì)胞（10%-20%）,、巨噬細(xì)胞（5%-10%）,、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）（<5%）以及呈遞抗原的樹突狀細(xì)胞[4, 9]。以上各類細(xì)胞又有不同的亞類,，它們共同參與復(fù)雜免疫系統(tǒng)的組成,，使得腫瘤微環(huán)境中的免疫狀態(tài)在免疫激活和免疫抑制兩方面動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換。免疫編輯假說(shuō)解釋了免疫系統(tǒng)控制腫瘤生長(zhǎng)和塑造腫瘤免疫原性的過(guò)程,。假說(shuō)認(rèn)為,，局部免疫反應(yīng)在腫瘤進(jìn)展中起著雙重作用。一方面,，它可以通過(guò)免疫介導(dǎo)的細(xì)胞死亡殺傷腫瘤細(xì)胞,，導(dǎo)致腫瘤完全清除或者生長(zhǎng)速率減慢；而免疫編輯則是對(duì)存活的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行選擇的過(guò)程,，這部分具有最少免疫原性的細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷后可以逐漸生長(zhǎng)擴(kuò)散,，形成了促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的炎性環(huán)境，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[4, 10],。

腫瘤發(fā)生后,，腫瘤-免疫循環(huán)也可以解釋腫瘤與宿主間的相互作用。首先,，各種因素導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡,，釋放相關(guān)抗原，這一過(guò)程被稱為免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death）,?？乖蔬f細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞向免疫功能細(xì)胞呈遞這些抗原，導(dǎo)致T細(xì)胞等在淋巴組織內(nèi)啟動(dòng)和活化,。此后,，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）進(jìn)入血流，遷移并滲透到腫瘤微環(huán)境中,，在腫瘤微環(huán)境中識(shí)別腫瘤特異性抗原,，與其結(jié)合并最終殺死腫瘤細(xì)胞。免疫治療的最終目的就是使這一循環(huán)持續(xù)下去,，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的大量死亡,，從而起到臨床治療作用[11]。

免疫檢查點(diǎn)作為免疫系統(tǒng)的保護(hù)性效應(yīng)分子,，生理狀態(tài)下可以避免炎癥引起的T細(xì)胞過(guò)度活化,，以保持自身的免疫耐受性[12],。腫瘤細(xì)胞通常會(huì)過(guò)度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子,，抑制宿主的免疫應(yīng)答，逃避免疫監(jiān)視和攻擊,。通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn),，重新恢復(fù)宿主免疫活性,，殺傷腫瘤細(xì)胞，是乳腺癌免疫治療中研究最多的領(lǐng)域,。

2.1.1.  PD-1/PD-L1抑制劑

正常情況下,，程序性死亡因子1（PD-1）在體內(nèi)多種免疫細(xì)胞上都有表達(dá)，包括活化的T細(xì)胞,、B細(xì)胞,、NK細(xì)胞、活化的單核細(xì)胞,、樹突狀細(xì)胞等,，通過(guò)與程序性死亡配體（PD-L1）的結(jié)合，在限制自身免疫方面發(fā)揮重要作用[13],。乳腺癌也表達(dá)PD-L1,，且三陰性乳腺癌較其他亞型表達(dá)程度更高，約有20%～30%表達(dá)PD-L1[14, 15],。在乳腺癌中,，PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，抑制腫瘤微環(huán)境中的適應(yīng)性免疫反應(yīng),，從而使腫瘤細(xì)胞逃逸免疫細(xì)胞的殺傷作用,。抑制PD-1/PD-L1通路，逆轉(zhuǎn)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境,，重新激活免疫系統(tǒng),，已經(jīng)成為多種實(shí)體瘤的治療策略之一[16]。

值得注意的是,，雖然經(jīng)典理論認(rèn)為腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1介導(dǎo)免疫逃逸是發(fā)揮PD-1/PD-L1通路的主要機(jī)制,，但多項(xiàng)研究表明，三陰性乳腺癌患者PD-L1的表達(dá)主要在腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞上,，而非直接表達(dá)在腫瘤細(xì)胞上[4, 14],。因此，PD-1/PD-L1抑制劑在乳腺癌治療中的作用機(jī)制還需進(jìn)一步探索,。

表1  PD-1/PD-L1抑制劑用于三陰性乳腺癌治療

迄今為止,，已有多項(xiàng)針對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑用于乳腺癌治療的研究報(bào)道。

a）PD-1/PD-L1抑制劑用于三陰性乳腺癌

KEYNOTE-012研究中共納入27位PD-L1陽(yáng)性的晚期三陰性乳腺癌患者,，這些患者此前因轉(zhuǎn)移性疾病接受過(guò)2～9線不等的治療,。在接受PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療后，總緩解率（ORR）為18.5%,，在37.5%的患者中觀察到了腫瘤體積縮小,，臨床獲益率（CBR）為25.9%?；颊?/span>6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率為24.4％,，中位OS超過(guò)11個(gè)月,。此外，PD-L1表達(dá)程度越高,，治療應(yīng)答越明顯（P =0.028）[15],。另一項(xiàng)JAVELIN研究對(duì)單藥Avelumab的治療效果進(jìn)行了評(píng)估，研究共納入168位局部進(jìn)展或晚期乳腺癌患者,，其中三陰性乳腺癌58例,。最終三陰性亞組ORR為5.2%，45.7%的患者觀察到腫瘤體積縮小,?？傮w人群中共13.7%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上治療相關(guān)不良事件，包括2例治療相關(guān)死亡,。該研究也觀察到了PD-L1陽(yáng)性患者在治療反應(yīng)上的獲益,，PD-L1陽(yáng)性組（腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥ 10%）治療反應(yīng)率為16.7%，而PD-L1陰性組治療反應(yīng)率為1.6%[17],。

Schmid等人的研究是迄今為止針對(duì)三陰性乳腺癌患者樣本量最大的研究,，共115位局部進(jìn)展或晚期三陰性乳腺癌患者接受單藥Atezolizumab治療[18]。中期結(jié)果顯示,，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)ORR為10%,，而根據(jù)改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)ORR為13%。此外研究數(shù)據(jù)還表明,，使用Atezolizumab作為一線治療的患者應(yīng)答率更高（11% vs 26%）,。

聯(lián)合治療可能會(huì)增加患者獲益比例。一項(xiàng)用于評(píng)估艾日布林與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥的單臂研究,，其中期結(jié)果顯示,，106名可評(píng)估患者中ORR為33%[19]。IMPASIION 130的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果使得晚期三陰性乳腺癌患者免疫治療受到矚目,，研究分別納入451位患者行Atezolizumab 白蛋白紫杉醇聯(lián)合治療或安慰劑 白蛋白紫杉醇治療,，最終在ITT人群和PD-L1陽(yáng)性人群均觀察到了PFS的顯著獲益，ITT人群PFS從5.5個(gè)月延長(zhǎng)到7.2個(gè)月（p=0.0025）,，PD-L1陽(yáng)性人群PFS從5.0個(gè)月延長(zhǎng)到7.5個(gè)月（P<0.01）,；在PD-L1陽(yáng)性人群中，OS也有明顯改善,，從15.5個(gè)月延長(zhǎng)到了25.0個(gè)月[20],。

b）PD-1/PD-L1抑制劑用于非三陰性乳腺癌

在JAVELIN試驗(yàn)中，可以觀察到PD-L1抑制劑avelumab在非三陰性乳腺癌亞組的療效[17],。110位非三陰性乳腺癌患者中,，僅有1位達(dá)到CR，1位達(dá)到PR，總體反應(yīng)率為1.8%,，臨床獲益率為26.4%。

對(duì)于HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者,，臨床前研究結(jié)果表明,，抗PD-1抗體可以提高抗HER-2的治療效果，提示免疫治療和抗HER-2靶向治療聯(lián)合的可能性[21],。臨床試驗(yàn)NCT02605915,、NCT02924883擬招募局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者，探究PD-1抑制劑atezolizumab和抗HER-2聯(lián)合治療的效果及安全性[11],。KEYNOTE-028試驗(yàn)則評(píng)估了帕博利珠單抗在ER陽(yáng)性/HER-2陰性且PD-L1陽(yáng)性乳腺癌患者的療效[22],，共24位患者接受了帕博利珠單抗治療，中期結(jié)果顯示,，總體反應(yīng)率為12%,，臨床獲益率為20%。安全性方面也是可接受的,，1～2級(jí)不良反應(yīng)常見(jiàn),，包括關(guān)節(jié)痛、疲勞,、肌痛和惡心等,，僅4%的患者出現(xiàn)了3級(jí)以上的不良反應(yīng)，無(wú)治療相關(guān)死亡發(fā)生,。

2.1.1. CTLA-4抑制劑

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CTLA-4）是T細(xì)胞表面的一種跨膜受體,，在T細(xì)胞活化的初期階段阻止?jié)撛诘淖陨矸磻?yīng)性T細(xì)胞，參與免疫反應(yīng)的負(fù)性調(diào)節(jié),。CTLA-4抑制劑在乳腺癌免疫治療中的應(yīng)用較少,，仍處于初期探索階段[23]。在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,，Vonderheide等人評(píng)估了26例激素受體陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者使用CTLA-4抑制劑Tremelimumab聯(lián)合依西美坦的藥代動(dòng)力學(xué),、療效及安全性[24]。結(jié)果表明,，兩種藥物之間未觀察到藥物動(dòng)力學(xué)相互作用,，大多數(shù)與治療相關(guān)的不良事件為輕中度，11例患者觀察到了持續(xù)12周以上的疾病穩(wěn)定期,。McArthur等人納入19例擬行乳房全切術(shù)的乳腺癌患者,，研究在術(shù)前接受冷凍消融術(shù)和/或CTLA-4抑制劑伊匹木單抗治療的效果，結(jié)果提示單藥使用伊匹木單抗或聯(lián)合冷凍消融術(shù)都是安全,、可耐受的,，不會(huì)造成延期手術(shù)，且具有誘導(dǎo)和協(xié)同抗腫瘤免疫的作用[25],。

基于TILs對(duì)乳腺癌預(yù)后及治療效果的影響,，提高TILs水平成為免疫治療的另一潛在方式,，而以腫瘤特異性抗原為靶點(diǎn)的疫苗則可以產(chǎn)生針對(duì)腫瘤的T細(xì)胞。目前,，對(duì)于乳腺癌治療性疫苗存在多種靶點(diǎn),，包括HER-2、sialyl-Tn-KLH,、MUC1,、端粒酶、生存素,、乳腺球蛋白,、p53突變等等[26]。其中,，HER-2肽疫苗和sialyl-Tn-KLH疫苗雖然在早期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了較好的抗腫瘤活性,，卻未達(dá)到隨機(jī)研究的主要臨床終點(diǎn)。

HER-2抗原肽E75是來(lái)源于HER-2蛋白胞外結(jié)構(gòu)域的HLA-A2/A3限制性多肽,，可以有效刺激E75特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增,，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。Mittendorf等人對(duì)E75疫苗的研究結(jié)果顯示,，五年DFS在疫苗接種組和對(duì)照組分別為89.7%和80.2%（P=0.08）[27],，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在對(duì)sialyl-Tn-KLH疫苗的Ⅲ期試驗(yàn)中,，疫苗接種組和對(duì)照組的TTP分別為3.4個(gè)月和3.0個(gè)月,，平均生存時(shí)間分別為23.1個(gè)月和22.3個(gè)月，均未觀察到明顯獲益[28],。

對(duì)乳腺癌治療性疫苗的研究仍在探索中,，將疫苗與PD-1/PD-L1抗體結(jié)合或采用分子定義的二代疫苗則可能有著潛在治療效果，尚須未來(lái)進(jìn)一步研究驗(yàn)證,。

嵌合抗原受體(CAR) 能引導(dǎo)T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)或僅在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的抗原,，CAR修飾的T細(xì)胞治療在白血病、黑色素瘤,、膠質(zhì)瘤等腫瘤中取得了令人欣喜的治療效果,，其在乳腺癌領(lǐng)域的應(yīng)用也是一種新的免疫治療策略。一項(xiàng)對(duì)晚期HER-2過(guò)表達(dá)腫瘤的研究表明,，將接種疫苗后,，由外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生的自體HER-2特異性多克隆T細(xì)胞過(guò)繼回輸是安全的，且有一定的抗腫瘤作用[29],。但細(xì)胞來(lái)源有限,、觸發(fā)靶外毒性效應(yīng)等問(wèn)題仍是限制這一技術(shù)發(fā)展的原因，也提示需要新CAR靶點(diǎn)和新的整合方式提高擴(kuò)增效率、減少不良反應(yīng)的發(fā)生,。

乳腺癌患者的免疫治療具有不同于傳統(tǒng)治療策略的特點(diǎn),，認(rèn)識(shí)這些非常規(guī)反應(yīng)模式可以進(jìn)一步優(yōu)化乳腺癌免疫治療的現(xiàn)狀，為未來(lái)研究提供方向,。

免疫治療在乳腺癌患者中有特殊的應(yīng)答模式,。雖然各種免疫治療都可以誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)，且能被傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)（如RECIST標(biāo)準(zhǔn)）檢測(cè)到,，但免疫治療通常表現(xiàn)出延遲反應(yīng),，即在治療開始后數(shù)月后才發(fā)生應(yīng)答[1],。一旦產(chǎn)生應(yīng)答,，即使免疫治療因嚴(yán)重不良反應(yīng)或其他原因中斷，客觀臨床反應(yīng)也會(huì)持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間,。KEYNOTE-012研究亞組分析中,，達(dá)到反應(yīng)的中位時(shí)間是17.9周，SD患者反應(yīng)時(shí)間持續(xù)17周,，三位PD患者分別獲得長(zhǎng)達(dá)24.1,、24.7、47.3周的應(yīng)答[15],。JAVELIN研究中,，患者中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為28.7周[17]；Schmid等人的研究中,，中位應(yīng)答時(shí)間為21.1個(gè)月,。有學(xué)者認(rèn)為免疫治療的持久應(yīng)答源于免疫激活后的記憶性，這一特點(diǎn)也提示乳腺癌患者在免疫治療上的獲益也許遠(yuǎn)不及現(xiàn)狀,，需要更多研究探索最佳用藥方案,，以期進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

不同腫瘤類型之間的免疫原性和誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的能力存在很大差別,。黑色素瘤,、腎細(xì)胞癌、肺癌等免疫原性較強(qiáng)的腫瘤在免疫治療上為“熱腫瘤”,，單一的免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)這些腫瘤的治療效果較好,。而對(duì)于乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，即使三陰性乳腺癌免疫原性相對(duì)較強(qiáng),，但仍屬于TILs浸潤(rùn)少,、免疫標(biāo)志物表達(dá)低的“冷腫瘤”，往往不能通過(guò)單藥免疫治療獲得有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答[11, 26, 30],。因此,，通過(guò)免疫治療和其他治療聯(lián)合，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化成“熱腫瘤”，是乳腺癌患者免疫治療的新方向,。

乳腺癌傳統(tǒng)治療方式可以影響免疫系統(tǒng),，與免疫治療產(chǎn)生協(xié)同作用?；熆纱龠M(jìn)腫瘤抗原釋放,，激活免疫循環(huán)，增強(qiáng)針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制的抗腫瘤反應(yīng),?；熯€可以通過(guò)抑制免疫負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞（例如髓源抑制細(xì)胞等）間接刺激抗癌免疫效應(yīng)[4]。不同種類的化療藥物可能存在不同的機(jī)制影響免疫系統(tǒng)：紫杉醇類藥物可以額外激活Toll樣受體活性并增強(qiáng)樹突細(xì)胞活性[31],，還可以誘導(dǎo)腫瘤分泌干擾素并激活T細(xì)胞,；蒽環(huán)類藥物也可以增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的功能；吉西他濱能減少髓源性抑制細(xì)胞的數(shù)量,，從而抑制T細(xì)胞的功能[32],。

放療也可以和免疫治療產(chǎn)生協(xié)同作用。給予乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)劑量和模式的放射治療,，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡[23, 33],。免疫原性細(xì)胞死亡后釋放損傷相關(guān)的分子模式，如ATP,、HMGB1,、鈣網(wǎng)蛋白等，這些信號(hào)會(huì)啟動(dòng)信號(hào)下游一系列免疫激活[34],。還有研究顯示,，放療可增加Ⅰ型細(xì)胞因子的分泌，上調(diào)免疫細(xì)胞上粘附分子的表達(dá),，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞表面MHCⅠ類分子的表達(dá),。上述修飾作用使抗原呈遞細(xì)胞在腫瘤區(qū)域聚集并刺激抗原特異性T細(xì)胞的產(chǎn)生，從而促進(jìn)免疫[32, 35],。

隨著對(duì)乳腺癌傳統(tǒng)藥物免疫機(jī)制的深入了解,，將傳統(tǒng)藥物與免疫治療聯(lián)合使用將是未來(lái)乳腺癌免疫治療的趨勢(shì)。

免疫治療初期出現(xiàn)原可測(cè)量病灶的增大或者出現(xiàn)新病灶,，但臨床病情不惡化,，一段時(shí)間后病灶縮小的現(xiàn)象被成為假性進(jìn)展（pseudo-progression）。以往研究數(shù)據(jù)表明,，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后有2.8%～15.8%的腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)假性進(jìn)展[36],，對(duì)于乳腺癌患者，Schmid等人的中期結(jié)果顯示3%的患者在治療后出現(xiàn)假性進(jìn)展,。假性進(jìn)展實(shí)質(zhì)上是治療前期病灶中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn),，和免疫治療起效前期免疫細(xì)胞的招募和聚集有關(guān),，病理上表現(xiàn)為腫瘤周圍免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)、水腫和壞死,。

與假性進(jìn)展對(duì)應(yīng),，免疫治療過(guò)程中還可能出現(xiàn)異常的與預(yù)期不符的病灶增大，腫瘤生長(zhǎng)速率異常加快,，被稱為過(guò)度進(jìn)展（hyperprogression phenomenon）,。高齡、接受過(guò)放療,、EGFR和MDM2基因突變可能與發(fā)生過(guò)度進(jìn)展有關(guān)[36, 37],。乳腺癌免疫治療中尚未有此現(xiàn)象報(bào)道，但免疫治療中這種特殊的應(yīng)答模式應(yīng)該引起研究者的注意,，對(duì)其機(jī)制的探討也將指導(dǎo)免疫治療的優(yōu)化,。

探究免疫標(biāo)志物對(duì)預(yù)后和治療反應(yīng)方面的價(jià)值具有重要臨床意義。KEYNOTE-012和JAVELIN研究均提示PD-L1陽(yáng)性患者更可能對(duì)免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答[15,17],，IMPASSION 130研究則直接觀察到PD-L1陽(yáng)性患者在PFS和OS上的明顯獲益[20],。IMPASSION 130研究在2018年圣安東尼奧(SABCS)乳腺癌大會(huì)上報(bào)道了第二階段研究結(jié)果,，提示腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞表達(dá)PD-L1是Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療獲益的預(yù)測(cè)因子,，但未檢測(cè)到其他常見(jiàn)免疫標(biāo)志物如CD8 、TILs,、腫瘤細(xì)胞PD-L1等和治療間的關(guān)系,。

篩選具有預(yù)測(cè)作用的免疫標(biāo)志物可以更精確地指導(dǎo)乳腺癌患者的免疫治療。但是,，目前對(duì)于檢測(cè)PD-L1表達(dá)的方法學(xué)問(wèn)題尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),，多篇相關(guān)研究采用了不同的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)截?cái)嘀?/span>[4, 15, 17, 20]，PD-L1的IHC標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法也尚未統(tǒng)一,。還有研究者提出,，測(cè)定PD-L1的mRNA也是較穩(wěn)定且有優(yōu)勢(shì)的方法，且發(fā)現(xiàn)乳腺癌PD-L1的mRNA高表達(dá)與局部TILs浸潤(rùn)增加和較長(zhǎng)的無(wú)復(fù)發(fā)生存顯著相關(guān),。但mRNA的測(cè)定結(jié)果與IHC之間仍存在一些差異,，對(duì)于測(cè)定PD-L1 mRNA的臨床應(yīng)用，仍須更大樣本以及在其他類型腫瘤中進(jìn)一步驗(yàn)證[4],。