1945年，美國植物學(xué)家本杰明.杜加從土壤樣本中發(fā)現(xiàn)了金霉素,。隨后,，輝瑞公司的藥研人員在金霉素的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上相繼研發(fā)出土霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素等,。

輝瑞四環(huán)素類藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)：LIoyd Conover（左2,，四環(huán)素發(fā)明者）；Charles Stephens（右1,，多西環(huán)素發(fā)明者）,。

牙齒處于發(fā)育階段的幼兒如果服用了四環(huán)素,，四環(huán)素在體內(nèi)的降解產(chǎn)物和牙本質(zhì)中的鈣離子結(jié)合，形成的復(fù)合物會(huì)使牙齒呈現(xiàn)灰黃色或棕色,。

可四環(huán)素剛問世時(shí),，醫(yī)生并不知道有這樣的副作用。否則,，除了救命,，沒人會(huì)給幼兒使用。

這個(gè)惡性事件給老百姓和醫(yī)生都留下嚴(yán)重的心理陰影,，藥品管理部門于是一刀切：8歲內(nèi)兒童禁止口服或靜脈使用四環(huán)素家族的所有藥物,。

謹(jǐn)慎沒錯(cuò)，但過度謹(jǐn)慎就會(huì)走向另一個(gè)極端,。其他的四環(huán)素類藥物也會(huì)導(dǎo)致幼兒牙齒變色嗎,？

那么多種抗生素，我們?yōu)槭裁匆P(guān)注這類兒科冷門藥物,？

不是嘩眾取寵,，也不是標(biāo)新立異，而是迫不得已,。

因?yàn)樵趪鴥?nèi),，肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的現(xiàn)象日益普遍,，很多肺炎支原體肺炎患兒接受阿奇霉素（或其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）治療后沒有出現(xiàn)預(yù)期療效（比如,，體溫在48-72小時(shí)沒有明顯下降趨勢），個(gè)別還進(jìn)展為重癥,。

在這樣嚴(yán)峻的形勢下,，我們需要一個(gè)既能有效抑制肺炎支原體，又對兒童無危害的替代藥物,。只有這樣,，才能讓更多患兒早日康復(fù)，避免發(fā)生重癥。

其實(shí),，針對耐藥肺炎支原體的抗生素早就被印在各種權(quán)威教材和臨床指南里面了,。

兒科感染性疾病臨床手冊《RED BOOK》、教科書《尼爾遜兒科學(xué)》,、《兒童感染病學(xué)》,、中國2023版《兒童肺炎支原體肺炎診療指南》以及醫(yī)生決策系統(tǒng)UpToDate都把多西環(huán)素作為肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥后的替代。

即使這樣,，目前仍有不少醫(yī)生和家長對多西環(huán)素顧慮重重,，他們并不是懷疑療效，而是擔(dān)心幼兒使用后會(huì)出現(xiàn)牙齒永久性變色,，畢竟多西環(huán)素的說明書明確寫著8歲以下兒童禁用,。

多西環(huán)素到底會(huì)不會(huì)導(dǎo)致幼兒牙齒變色？會(huì)不會(huì)永久性變色,？

這是在給幼兒啟動(dòng)多西環(huán)素前必須面對的問題,，也是在和家長溝通過程中最花時(shí)間討論的問題。

這個(gè)問題,，靠醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)回答不了,。

因?yàn)橛绊憙和例X顏色的因素非常復(fù)雜，比如口腔衛(wèi)生習(xí)慣,，平時(shí)的食物種類,、深色飲料攝入、牙齒外傷,、氟化物超標(biāo),，藥物使用、甚至遺傳等等,。成年后的特殊習(xí)慣,，如喝茶、咖啡,、抽煙,、咀嚼檳榔等都可能導(dǎo)致牙齒變色。

所以,，一個(gè)服用多西環(huán)素的兒童即使以后出現(xiàn)牙齒變色,，完全也有可能是其他因素導(dǎo)致。

要想回答這種問題,，得靠臨床對照研究,。也就是受試者隨機(jī)分兩組，一組吃過多西環(huán)素,，一組沒有吃過多西環(huán)素,，接下來定期評估兩組兒童的牙齒有無變色。

另外，評估牙色的牙醫(yī)并不清楚被評估的孩子此前有無服用過多西環(huán)素,；研究者還要分析每個(gè)孩子平常的口腔衛(wèi)生習(xí)慣,、食物種類、藥物使用,、氟化物暴露等等可能影響因素,。

你看，這樣的臨床研究,，靠一個(gè)醫(yī)生完成不了,，需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)，而且要長時(shí)間隨訪,，最后才能得出結(jié)論,。對臨床醫(yī)生而言，需要在不斷學(xué)習(xí)過程中更新知識(shí),。

這種學(xué)習(xí),，多是自發(fā)行為，因?yàn)樵诠ぷ髦锌倳?huì)遇到讓你困惑的問題,。有些問題可能已經(jīng)有了答案,，需要你去找；有些問題,，可能還沒有答案,，有進(jìn)取心的醫(yī)生可以設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)去嘗試解決這個(gè)問題。

使用child（兒童）,、doxycycline（多西環(huán)素）和teeth staining（牙齒染色）進(jìn)行PubMed搜索,，可找到24篇文獻(xiàn)（如下）。逐一翻看后,，其中少數(shù)與主題無關(guān),。

如果使用child、doxycycline和teeth discoloration（牙齒變色）搜索,，可找到21篇,，這21篇和上面的24篇多數(shù)重疊。

我們不可能在此逐一學(xué)習(xí)這些臨床研究,，有興趣者可登錄PubMed搜索,。如果閱讀英文有困難，可借助翻譯插件,。展示這些標(biāo)題,，只是想告訴大家，相關(guān)的臨床研究很多,。這些文獻(xiàn)除了摘要，只要能找到原文的，我都翻看了,。

這些研究納入的兒童年齡范圍從剛出生的早產(chǎn)兒到8歲多,，平均年齡在4歲左右；使用多西環(huán)素的療程多數(shù)10天左右,，個(gè)別長達(dá)3-4周,。

有意思的是，其中個(gè)別服用多西環(huán)素的幼兒出現(xiàn)牙色變深,，但對照組（未用多西環(huán)素）也有同樣的情況,。兩組發(fā)生率相似，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異,。

最終的結(jié)論就是：安全劑量,、短療程使用多西環(huán)素不太可能導(dǎo)致幼兒牙齒永久性變色。

不太可能和不可能,，還是有些區(qū)別,。不太可能，意味著可能性極??；不可能，是完全沒有可能性,。

目前的結(jié)論就是：8歲內(nèi)幼兒使用多西環(huán)素導(dǎo)致牙齒變色的可能性極小,，但并非完全沒有可能。

（Immersive Translate插件翻譯）

這兩段摘自最新版本《RED BOOK》的文字精煉地闡述了四環(huán)素導(dǎo)致牙齒變色的機(jī)制,，以及放寬多西環(huán)素使用年齡限制的原因。

為了便于閱讀,，我把上述內(nèi)容分解成8句,，大意如下：

四環(huán)素類藥物

1、兒童的使用四環(huán)素類藥物歷來受到限制,，有報(bào)道稱這類藥物可能導(dǎo)致8歲以下兒童永久性牙齒變色,，因?yàn)樗鼈兊慕到猱a(chǎn)物會(huì)結(jié)合在牙釉質(zhì)中。

2,、在8歲以上兒童的恒牙釉質(zhì)形成已完成,，所以給予四環(huán)素類藥物而不擔(dān)心牙齒變色。

3,、從牙本質(zhì)生成期到永久牙釉質(zhì)形成完成的這段時(shí)間似乎是這些藥物產(chǎn)生影響的關(guān)鍵時(shí)期?，F(xiàn)已知道,，牙本質(zhì)的鈣化階段在子宮內(nèi)的第六周開始，通常在生命的3至4個(gè)月時(shí)完成,。

4,、牙齒變色程度似乎取決于劑量、治療持續(xù)時(shí)間以及使用哪種四環(huán)素類藥物,。

5,、與其他四環(huán)素類藥物相比，多西環(huán)素與鈣的結(jié)合能力較差,。由于擔(dān)心與其他四環(huán)素類藥物的類似效應(yīng),，它以前只用于8歲以上的患者，因?yàn)檫@些年齡較大的兒童接受了比年齡較小的兒童更全面的研究,。

6,、然而，來自美國和歐洲的較新數(shù)據(jù)表明：在8歲以下兒童中,，多西環(huán)素不太可能導(dǎo)致可見的牙齒變色或牙釉質(zhì)發(fā)育不全,。

7、這些令人放心的數(shù)據(jù)支持了美國兒科學(xué)會(huì)（AAP）的建議,，在不考慮患者年齡的情況下,，可以短時(shí)間內(nèi)（即21天或更短）給予多西環(huán)素。

8,、使用時(shí),，患者應(yīng)避免過多的陽光暴露，因?yàn)槎辔鳝h(huán)素會(huì)引起光敏感反應(yīng),。

在我看來,，理性的決策應(yīng)該基于可靠的證據(jù)，而不是藥品說明書,、或是家長的恐慌,。

因?yàn)樗幤氛f明書的更新往往滯后，所以特殊情況下,，為了患者的利益,，必須超說明書用藥，有興趣者可點(diǎn)擊標(biāo)題學(xué)習(xí)《藥品說明書，為什么有時(shí)不能完全遵照,？》,。

盡管醫(yī)生在超說明書用藥時(shí)，會(huì)面臨更多的壓力,、花費(fèi)更多的溝通時(shí)間,，但給患者提供更合適的治療方案符合患者的利益,，所以是醫(yī)生的本職。

相對患者（家屬）,，醫(yī)生掌握了更多的醫(yī)學(xué)信息,，因此在醫(yī)患溝通中,，醫(yī)生有義務(wù)提供基于可靠臨床證據(jù)的建議,，這種建議應(yīng)該有一定的傾向性，這才是接下來共同決策的基礎(chǔ),。

我會(huì)在下一篇文章分享幾位患兒使用多西環(huán)素的經(jīng)過,，標(biāo)題我已經(jīng)想好了：《神奇的48小時(shí)，當(dāng)肺炎支原體面對敏感抗生素》,，讓大家感受一下什么才叫做敏感的抗生素,。