【原】ACS Nano丨小細胞外囊泡個性化裝載miRNA-126改善心肌梗死后的心功能

hzangs 2023-09-18 發(fā)布于上海

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小細胞外囊泡（sEV）在心肌梗死后基于細胞的心臟修復中具有廣闊的應用前景。這些sEV將包括microRNA在內的有效貨物包裹在雙層膜內,，在給藥時有助于sEV和貨物的攝取,。然而，盡管sEV治療有效,，但由于親本細胞釋放sEV的不一致性和貨物裝載的可變性,，sEV治療應用受到限制。人工合成的雙層膜sEV模擬物可以控制內部貨物,，但在體內施用時穩(wěn)定性差,，清除速度快。來自美國佐治亞理工學院和埃默里大學的研究人員利用電穿孔技術,，開發(fā)了一種工程化的sEV樣載體（ELV）,，在體外和體內將促血管生成的miR-126傳遞給ELV中用于大鼠缺血再灌注模型的治療。結果顯示,，電穿孔miR-126+ ELV在給予心臟內皮細胞時改善了微管的形成參數(shù),，并改善了缺血再灌注損傷后的大鼠左心室超聲心動圖和組織學參數(shù)。相關內容以“Customized Loading of microRNA-126 to Small Extracellular Vesicle-Derived Vehicles Improves Cardiac Function after Myocardial Infarction” 為題于9月16日在線發(fā)表在國際知名納米技術綜合性期刊ACS Nano雜志上,。

心肌梗死（myocardial infarction,，MI）在全世界是因病死亡的主要原因之一，通常由冠狀動脈閉塞后的心臟組織缺血引起,。心肌細胞治療對心肌梗死后恢復的臨床試驗顯示，存活的心肌質量增加,、收縮性改善,、瘢痕質量減少。此外,，一項研究ckit+祖細胞（ckit+ progenitor cells,，CPCs）和間充質間質細胞（MSCs）聯(lián)合治療心力衰竭的試驗發(fā)現(xiàn)，患者的生活質量和主要心臟不良事件得到改善,。盡管這些試驗是直接對患者進行細胞治療,，但基于細胞外囊泡（sEV）的信號傳導可能在這些治療效果中起關鍵作用。事實上,，研究發(fā)現(xiàn),，從干細胞或祖細胞治療中觀察到的改善可能并不直接受到細胞植入的影響,，而是通過細胞釋放的旁分泌因子，特別是sEV,。

在動物模型中,，在心肌梗死后給予sEV治療可誘導心臟修復。此前,，在使用MSC和脂肪來源干細胞的嚙齒動物模型中進行的研究發(fā)現(xiàn),，sEV通過改善左心室射血分數(shù)（ejection fraction， EF）和縮短分數(shù)（fractional shortening,，F(xiàn)S）來改善心功能,。在豬心肌梗死模型中，心肌球細胞源性sEV減少梗死面積,，促進新生血管形成,。同樣，在心肌梗死大鼠模型中,，CPC - sEV可減小梗死面積并改善EF,。此外，sEV也在杜氏肌營養(yǎng)不良癥的人類模型中進行了研究,，其中,，用心肌球細胞源性sEV引發(fā)的誘導心肌細胞降低了心律失常性和正常化的耗氧量,。盡管sEV療法在動物和人類模型中仍處于更初級的階段,，特別是那些來自CPC的療法，但這些發(fā)現(xiàn)表明,，sEV可以具有治療性,，并且可以具有與直接傳遞親本干細胞或祖細胞相似的心臟益處。

然而,，目前這些sEV研究的一個局限性是改善的程度有限,。體內治療益處僅表現(xiàn)為超聲心動圖參數(shù)增加約3%。此外,，sEV的修復能力依賴于細胞,，并根據CPC條件（如微環(huán)境氧水平和親本細胞年齡）而變化。具體來說,，來自年輕CPCs和缺氧條件下的sEV具有更強的修復性,。此外，研究表明sEV的microRNA （miR）貨物譜也隨著親本細胞條件的變化而變化,。所有這些都表明,，盡管CPC sEV具有修復能力，但結果卻存在很大的可變性。這反映在動物研究中,，其中治療益處和改善在各個研究中是不一致的,。

引起這種變化的一個途徑是sEV內的貨物的改變。sEV通過規(guī)?；暮铣煽梢宰畲笙薅鹊販p少了貨物變異性,，但在體內施用時迅速被稀釋或降解掉。為了解決合成模擬物的局限性,，同時考慮到sEV的功能,，研究人員從CPC衍生的sEV設計了類似sEV的工程化囊泡（engineered sEV-like vehicles，ELV）,。與完全合成的模擬物不同,，ELV可能保持與CPC sEV相似的膜結構，這有助于它們在體內被吸收,。此外,，ELV可以做到貨物定制，特別是對于大規(guī)模心臟治療,，因此可以增強在體內觀察到的sEV修復效果,，并最大限度地減少批次之間的差異。

在這項研究中,，研究人員闡述了工程化miR-126+ ELV在大鼠缺血再灌注模型中的治療效果,。結果表明，通過電穿孔技術,，ELV成功地和可控地裝載內皮特異性標記物miR-126,，并驗證了缺血再灌注后ELV給藥的整體和組織水平反應。研究人員觀察到,，miR-126+ ELV可減少梗死面積,、纖維化和肥厚。此外,，ELV治療顯著改善了梗死區(qū)域周圍的血管特異性參數(shù),，這對缺血后的恢復至關重要。這項研究強調了維持sEV樣膜結構的價值,，同時做到了可定制的貨物裝載,，并證實miR-126+ ELV在體外的益處也可以在體內轉化。

參考文獻：Customized Loading of microRNA-126 to Small Extracellular Vesicle-Derived Vehicles Improves Cardiac Function after Myocardial Infarction. ACS Nano. 2023 Sep 16. Epub ahead of print.