miRNA與心血管疾病

心血管系統(tǒng)有著特別豐富的miRNAs資源，miRNAs在心血管疾病中充當多種多樣的角色,，或可反映心臟和血管對損傷的易感性,，及哺乳動物對于持久心血管功能的依賴性。對心血管疾病小鼠模型和人類活檢標本的miRNA分析揭示了miRNAs的標記模式可用于診斷多種心血管疾病,，包括心力衰竭,、心肌病、心肌梗死,、動脈粥樣硬化,、局部缺血和血管生成。在小鼠中開展功能獲得和喪失研究也驗證了特異miRNAs在多種心血管疾病的病理生理學(xué)中的重要性,。

如同在癌癥中一樣,，大量miRNAs在心血管疾病中的功能也是作為致病壓力相關(guān)信號通路的調(diào)控因子（圖3A）。例如,，心臟壓力通常會引發(fā)過度生成細胞外基質(zhì)（ECM）和膠原沉積導(dǎo)致纖維化,，造成心室腔硬化和心律不齊。在纖維化和ECM過度生成相關(guān)的心血管疾病中miR-29下調(diào),，意味著這一miRNA充當了纖維化性疾病的一致性調(diào)控因子（圖3A）,。這一miRNA可靶向編碼多種膠原蛋白亞型和其他ECM蛋白的廣泛mRNAs，因此在心血管疾病過程中miR-29下調(diào)可促進纖維化,。在成纖維細胞中TGF-β信號作為纖維化的關(guān)鍵驅(qū)動因子,，觸發(fā)了miR-29下調(diào)。由于miR-29能夠阻礙過度生成ECM,，導(dǎo)入這一miRNA有可能是治療心血管系統(tǒng)及其他系統(tǒng)中纖維化的一種有效的方法,。然而，miR-29過度表達似乎也是有害的,。以血管擴張為特征的動脈瘤就是由于ECM成分喪失引起,，因此miR-29活性有可能會導(dǎo)致疾病惡化。因此,，利用反義寡核苷酸抑制miR-29刺激ECM生成,，可緩解小鼠主動脈瘤的主動脈擴張。

圖3.在心臟壓力信號通路中發(fā)揮功能的miRNAs
 (A) miR-29 和 miR-15家族成員充當壓力信號通路調(diào)控子,，分別調(diào)控纖維化和心肌增殖與存活,。
 (B) miR-208a和miR-126可逐漸增強心臟重塑和血管發(fā)生調(diào)控因子，因此其功能是作為壓力信號的調(diào)控因子,。
 (C) miR-133a可直接靶向它的激活子SRF,，以這種方式抑制成體心肌細胞過度的SRF活性,，后者可導(dǎo)致心力衰竭。
 (D) miR-21, miR-199a 和miR-23a/27a/24-2參與了正反饋回路,，穩(wěn)定激活信號通路促使病理性心臟重塑和血管生成,。
 (E) miR-143/145簇可雙重靶向平滑肌分化的正負調(diào)控因子。通過這一緩沖活性,，這些miRNAs維持了這一細胞類型的獨特表型可塑性,，使得細胞對損傷作出反應(yīng)性增殖。

miR-15/16家族成員也可作為重要的壓力信號調(diào)控因子,，調(diào)控損傷應(yīng)答性心肌細胞增殖和存活（圖3A）,。在新生兒發(fā)育過程中，心臟中miR-15家族上調(diào)的同時會伴有心肌細胞不可逆地退出細胞周期,，喪失再生潛能,。在心肌梗死（MI）之后這一miRNA家族進一步上調(diào),，會造成不可逆的心肌細胞損傷和心臟功能障礙,。這些miRNAs在局部缺血性心臟病理學(xué)中也有著一致的關(guān)鍵作用，用LNA修飾的寡核苷酸抑制miR-15/16家族成員,，可保護嚙齒類動物在心肌梗死后防止心肌細胞凋亡,。