轉自：腫瘤免疫治療熱門靶點：CD24–SIGLEC10 ()

卵巢癌和三陰性乳腺癌是引起女性癌癥患者死亡的兩大疾病，這兩種癌癥具有高轉移率,，且對抗PD-L1/PD-1免疫治療的反應都比其他癌癥弱,，因此其靶向治療對策較少。我們已經知道癌細胞通過“don't eat me”信號（包括CD47,、PD-L1,、B2M等）的高表達能夠逃脫巨噬細胞的吞噬。而單克隆抗體可以結合它們表面這種抗吞噬信號,，從而避免其逃脫巨噬細胞的吞噬,。

圖片來源：Nature Reviews Cance ，CD24 — a novel 'don’t eat me’ signal

發(fā)表在Nature上的一項研究報道[1],，CD24是卵巢癌和乳腺癌細胞表達的另一種“don't eat me”信號蛋白,，被癌細胞用來保護自己，是開發(fā)癌癥免疫療法一個非常有前途的靶點,。

該研究表明,，CD24與巨噬細胞上的Siglec-10分子結合，減少巨噬細胞吞噬,，傳遞“don't eat me”信號,。許多腫瘤過度表達CD24，而腫瘤相關的巨噬細胞表達高水平的Siglec-10,。敲除CD24或Siglec-10,，以及使用CD24單克隆抗體來阻斷CD24與Siglec-10的相互作用，都可以強有力地增強實驗中巨噬細胞對所有表達CD24的人類腫瘤細胞的吞噬能力,。小鼠模型試驗表明,，同樣可以減少腫瘤生長，提高生存時間,。該研究揭示了CD24是在多種癌癥中高表達的抗吞噬的信號,，也證明阻斷CD24在癌癥免疫療法中具有治療潛力。

CD24,，又稱熱穩(wěn)定抗原（heat stable antigen）或小細胞肺癌簇4抗原（small-cell lung carcinoma cluster 4 ），是一個僅含31個氨基酸的短肽,，與鼠熱穩(wěn)定抗原（HAS，heat stable antigen）高度同源,。CD24是一種高糖基化糖基磷脂酰肌醇錨定表面蛋白,，高度糖基化的CD24通過磷脂酰肌醇（glycosyl-phoshphatidyl-inositol，GPI）錨定在細胞膜內的脂質筏上,。作為細胞連接位點上分子間相互作用的媒介,，介導細胞間,、細胞和基質間的黏附,。CD24參與細胞的識別、活化,、信號轉導,、細胞增殖與分化,、細胞的伸展與運動等,。

CD24的配體Siglec-10是唾液酸結合免疫球蛋白型凝集素（Siglecs）的一種。Siglecs在細胞表面表達，大多數Siglecs具有1個或多個基于細胞質免疫受體酪氨酸的抑制基序或ITIM,。  Siglecs通常在先天免疫系統(tǒng)的細胞上表達（但B細胞表達的Siglec-6除外），并在免疫細胞信號傳導中起關鍵作用,。Siglecs通過識別含唾液酸的聚糖作為配體,，它們有助于免疫系統(tǒng)區(qū)分自身和非自身,，應用于調節(jié)自適應免疫反應,、自身免疫性疾病和免疫耐受、癌癥等研究,。

Siglec-10能夠特異性地結合α-2,3-或α-2,6-連接的唾液酸,，在單核細胞,、嗜酸性粒細胞,、B細胞和NK細胞的一個亞群中表達,。與大多數Siglecs一樣,，Siglec-10在其胞質結構域中帶有ITIM（基于免疫受體酪氨酸的抑制性基序）,。除CD24以外,，Siglec-10也是CD52（治療性單克隆抗體Alemtuzumab的靶點）[2]的配體,。

CD24能與先天免疫細胞上的Siglecl-10相互作用,，抑制響應感染、敗血癥,、肝損傷和慢性移植物抗宿主疾病的破壞性炎癥反應,。CD24與Siglec-10的結合引發(fā)了一種抑制性信號級聯,，該信號級聯是由Src homology region 2 domain中含有磷酸化酶SHP-1和/或SHP-2介導的。這些磷酸酶與Siglec-10細胞質尾部的兩個ITIM相關，從而阻斷Toll樣受體介導的炎癥和巨噬細胞吞噬細胞所需的細胞骨架重排,。

Fig.1 CD24–Siglec-10抑制吞噬作用的示意圖[1]

CD24的高表達可能抑制對依賴巨噬細胞功能的治療的反應，因此CD24的表達可直接預測腫瘤對現有免疫治療的反應性,。CD24和CD47在彌漫性大B細胞淋巴細胞瘤患者中的表達呈負相關,。CD24過表達患者的比例與抗CD47+利妥昔單抗聯合治療本病的反應率比較良好,，這為特定腫瘤對抗CD24和/或抗CD47單克隆抗體治療可能產生不同反應提供了可能性。確定癌癥和相關巨噬細胞表達的促吞噬和抗吞噬信號的集體表達,，可以更好地預測哪些患者可能對治療產生反應,。很多研究者將CD24-Siglecl-10定義為一種天然免疫檢查點，是介導抗腫瘤免疫的關鍵,，并為治療提供了依據CD24具有潛在的抑制作用,，尤其有望用于治療卵巢癌和乳腺癌。

目前CD24相關藥物研發(fā)情況（不完全統(tǒng)計）：

值得一提的是,，CD24也與新冠肺炎治療有密切關系,，昂科免疫公司開發(fā)的CD24-Fc是一種重組人CD24胞外域和人免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc段的融合蛋白，最初適用于治療植抗宿主病（GVHD）,，2020年新冠疫情爆發(fā)，科學家們發(fā)現該藥物可以用于治療新型冠狀病毒肺炎,。同年3月,，CD24-Fc獲得NMPA臨床試驗批件用于治療新冠肺炎，4月份獲得美國FDA批準三期臨床試驗,，用于治療住院新冠病毒COVID-19患者（SAC-COVID）（NCT04317040）,。9月份昂科免疫三期臨床結果顯示，CD24-Fc可以明顯縮短痊愈時間,，顯著減少疾病進展和死亡率,。

南模生物構建了CD24–SIGLEC10相關小鼠及細胞系，可用于體外功能和體內藥效評價,。

模型目錄

CD24-HU

品系全稱：C57BL/6-Cd24atm1(hCD24)/Smoc

修飾方式：Humanization 

SIGLEC10-HU

品系全稱：C57BL/6-Siglecgtm1(hSIGLEC10)/Smoc

修飾方式：Humanization 

MC38-hCD24

品系全稱：MC38-Cd24em1(hCD24)/Smoc

Reference：