幽門螺桿菌（H. pylori）的感染通常與腹痛、腹脹和胃酸有關(guān),，臨床研究證據(jù)表明,，感染幽門螺桿菌cagA+菌株會(huì)顯著增加機(jī)體患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。幽門螺桿菌會(huì)向宿主傳輸一種名為CagA癌蛋白的特殊蛋白,，而其已經(jīng)被證明能與宿主機(jī)體多種蛋白相互作用并促進(jìn)胃癌（正常細(xì)胞向癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化）的發(fā)生,，然而，與其生化活性相關(guān)的潛在機(jī)制目前研究人員尚未闡明,。近日,，一篇發(fā)表在國際雜志Science Signaling上題為“The Helicobacter Pylori CagA Oncoprotein Disrupts Wnt/PCP Signaling and Promotes Hyperproliferation of Pyloric Gland Base Cells”的研究報(bào)告中,，來自日本東京大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了致癌CagA發(fā)揮作用的分子機(jī)制。

研究者Atsushi Takahashi-Kanemitsu博士說道,，CagA能與胃部上皮細(xì)胞中的多種宿主蛋白相互作用,，從而誘導(dǎo)與致癌相關(guān)的途徑并能促進(jìn)胃癌發(fā)生，于是我們就很想知道到底是哪種途徑參與到了這一過程,。為了開展這項(xiàng)研究,，研究人員在三種不同的模型中表達(dá)了癌蛋白CagA并嘗試?yán)斫馄鋵?duì)宿主細(xì)胞和通路的影響，這三種模型包括非洲爪蟾（實(shí)驗(yàn)室青蛙）的胚胎,、成年小鼠的胃部結(jié)構(gòu)和培養(yǎng)中的人類胃癌上皮細(xì)胞,。

研究人員注意到，非洲爪蟾胚胎中CagA癌蛋白的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致會(huì)聚延伸運(yùn)動(dòng)（convergent extension movements）的損傷,，即在胚胎發(fā)育過程中所觀察到的細(xì)胞運(yùn)動(dòng),，其主要涉及到形成或延長有機(jī)體的組織和器官，這種損傷會(huì)進(jìn)一步地干擾隨后關(guān)鍵的胚胎發(fā)育過程,，包括機(jī)體軸的形成等,。同樣地，研究人員還利用成年老鼠進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn),，他們培育了遺傳工程化修飾的小鼠（轉(zhuǎn)基因小鼠）,，這些小鼠能在其胃部上皮細(xì)胞中特異性地表達(dá)CagA癌蛋白從而對(duì)他莫昔芬療法產(chǎn)生反應(yīng)。

圖片來源：https://www./doi/10.1126/scisignal.abp9020

研究人員觀察到,，成年小鼠機(jī)體胃部中CagA的表達(dá)會(huì)引起幽門腺（pyloric glands,，能促進(jìn)消化/胃功能表現(xiàn)的分泌腺）深度的增加，同時(shí)還會(huì)誘發(fā)異常/過度的細(xì)胞增殖,，而這是在多種癌癥類型中被顯著觀察到的現(xiàn)象,。這也會(huì)導(dǎo)致VANGL1/2蛋白從細(xì)胞膜遷移到細(xì)胞質(zhì)中，而蛋白VANGL1/2是Van Gogh樣（VANGL)）蛋白家族的成員,，其在機(jī)體多種生物學(xué)過程的發(fā)揮中扮演著關(guān)鍵角色,。CagA的表達(dá)還會(huì)導(dǎo)致分化的腸內(nèi)分泌細(xì)胞減少，其是一種胃腸道中幫助消化的特化細(xì)胞,。

最后,，研究人員在培養(yǎng)中的人類胃部上皮細(xì)胞中表達(dá)了CagA癌蛋白，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,，CagA癌蛋白的一個(gè)小區(qū)域或許能與來自VANGL1/2蛋白的氨基酸殘基相互作用,，從而導(dǎo)致該蛋白發(fā)生位移（在小鼠模型中也能觀察到這種現(xiàn)象），并會(huì)導(dǎo)致Wnt/PCP通路（是一種會(huì)影響機(jī)體發(fā)育的關(guān)鍵生物中繼系統(tǒng)）的破壞,。研究者M(jìn)asanori Hatakeyama博士說道,，幽門螺桿菌CagA-VANGL之間的相互作用對(duì)Wnt/PCP信號(hào)的擾動(dòng)或許會(huì)誘導(dǎo)胃部幽門體的增生性改變以及細(xì)胞分化過程受損，同樣其還會(huì)與其它致癌CagA作用一起來促進(jìn)胃癌的發(fā)生,。

基于本文研究結(jié)果,，研究人員闡明了參與由幽門螺桿菌所誘導(dǎo)的胃癌發(fā)生背后的分子機(jī)制,，并深入揭示了Wnt/PCP通路在癌變過程中的作用，也提出了其或許能作為一種潛在的靶點(diǎn)來在臨床上幫助干預(yù)幽門螺桿菌cagA+菌株的感染,。綜上,，本文研究結(jié)果表明，CagA或能通過破壞并顛覆Wnt/PCP依賴性的機(jī)制來促進(jìn)胃癌的發(fā)生,，而Wnt/PCP依賴性機(jī)制或能限制幽門腺的干細(xì)胞增殖并促進(jìn)腸內(nèi)分泌分化過程,。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

ATSUSHI TAKAHASHI-KANEMITSU,MENGXUE LU,CHRISTOPHER TAKAYA KNIGHT, et al. The Helicobacter Pylori CagA Oncoprotein Disrupts Wnt/PCP Signaling and Promotes Hyperproliferation of Pyloric Gland Base Cells, Science Signaling (2023). DOI:10.1126/scisignal.abp9020