幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori）是科學(xué)家Barry Marshall和Robin Warren發(fā)現(xiàn)的,，該菌能夠感染胃部組織并且引發(fā)潰瘍，而這兩位研究者也因發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌而獲得了2005年的諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎,。

幽門螺旋桿菌,，又稱幽門螺桿菌，是胃潰瘍和胃癌的致病因子。據(jù)估計，一半的世界人口感染上幽門螺旋桿菌。很多感染者產(chǎn)生胃炎癥狀，而且每5名感染者當(dāng)中,，就有1人在他們的生命的某個時刻患上胃潰瘍,，在很多情形下,，這是一種病情進(jìn)展快速的致命性疾病,。胃炎和胃潰瘍可利用抗生素加以治療,；這些治療經(jīng)常需要使用兩到三種不同類型的抗生素，而且仍然不能夠治愈所有的病人,。單就瑞典而言,，大約有300萬人感染上這種病原菌。在最糟糕的情形下,，長期的幽門螺旋桿菌炎癥能夠?qū)е挛赴┊a(chǎn)生,。胃癌是一種高度致死性的很難治療的癌癥。在全世界,，胃癌每年影響著100萬人,，每年有超過70萬人死于胃癌。

幽門螺旋桿菌的感染通常發(fā)生于幼年時期,，這種細(xì)菌分布廣泛,，很多人都是該菌的攜帶者，這種細(xì)菌引發(fā)的并發(fā)癥包括胃炎,、胃潰瘍和十二指腸潰瘍,，此外，其也會增加攜帶者患胃癌的風(fēng)險,，目前治療幽門螺旋桿菌的典型療法就是抗生素治療,，然而抗生素療法不足就在于其在破壞細(xì)菌的同時還會影響胃腸道中的正常菌群，同時還會增加幽門螺旋桿菌對抗生素的耐藥性,。

針對幽門螺旋桿菌研究取得的最新進(jìn)展,，谷君進(jìn)行一番盤點，以饗讀者,。

1.Cell子刊：揭示幽門螺旋桿菌導(dǎo)致胃癌機制
doi:10.1016/j.chom.2017.09.005

圖片來自Cell Host & Microbe, doi:10.1016/j.chom.2017.09.005,。

胃癌產(chǎn)生的主要原因被認(rèn)為是幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori）感染,。目前，人們尚沒有有效地治療胃癌的方法,，而且抗生素耐藥性的不斷擴散也使得治療這種細(xì)菌感染變得更加復(fù)雜,。如今，在一項新的研究中,，來自德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)（Friedrich-Alexander-Universit?t Erlangen-Nürnberg, FAU）的研究人員鑒定出這種細(xì)菌能夠?qū)е挛赴┑膬煞N機制,。他們的發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致人們開發(fā)出新的治療方法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年10月11日的Cell Host & Microbe期刊上,，論文標(biāo)題為“Helicobacter pylori Employs a Unique Basolateral Type IV Secretion Mechanism for CagA Delivery”,。

如今，這些研究人員發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌分泌一種被稱作HtrA的蛋白酶,，它的作用就像一種武器那樣能夠穿透這個保護(hù)層,。HtrA切割三種蛋白：閉合蛋白（occludin）、緊密連接蛋白-8（claudin-8）和上皮鈣黏蛋白（E-cadherin）,，從而破壞這個上皮細(xì)胞保護(hù)層,。因此，幽門螺旋桿菌能夠侵入更深的通常是不含病原體的組織層中,，從而造成進(jìn)一步的損傷,。這種胃癌開始產(chǎn)生的第一階段。

然而,，正如這些研究人員所發(fā)現(xiàn)的那樣,，在第一個階段之后的那個階段是更加危險的。被稱作IV型分泌系統(tǒng)的針狀突起物經(jīng)激活后,，作為“分子注射器（molecular syringes）”發(fā)揮作用,。利用一種受體依賴性的機制,，這些分子注射器穿過宿主細(xì)胞的基側(cè)膜,，注射一種細(xì)菌毒素，即CagA蛋白,。注入的CagA隨后會讓宿主細(xì)胞發(fā)生重編程,，使得它們潛在地發(fā)生癌變。這種蛋白的另一種作用是它阻止人免疫系統(tǒng)識別和消滅幽門螺旋桿菌---這是人胃部中的這種細(xì)菌長期存活下來的一個關(guān)鍵機制,。

2.Nature：顛覆常規(guī),！揭示幽門螺旋桿菌感染導(dǎo)致胃癌新機制
doi:10.1038/nature23642

如今，在一項新的研究中,，來自德國馬克斯普朗克感染生物學(xué)研究所和美國斯坦福大學(xué)等醫(yī)研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌讓胃部中的干細(xì)胞更新過度運轉(zhuǎn),。很多科學(xué)家之前已猜測干細(xì)胞周轉(zhuǎn)在癌癥產(chǎn)生中發(fā)揮著作用。通過證實胃部含有兩種不同的對相同的驅(qū)動信號作出不同反應(yīng)的干細(xì)胞群體,，這些研究人員發(fā)現(xiàn)一種新的組織可塑性機制,，這就允許調(diào)整組織更新來應(yīng)對細(xì)菌感染,。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Stromal R-spondin orchestrates gastric epithelial stem cells and gland homeostasis”,。

馬克斯普朗克感染生物學(xué)研究所的Thomas F. Meyer和他的同事們多年來一直在研究這種細(xì)菌,，以及它誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞發(fā)生的變化。特別地,，他們對在一種細(xì)胞發(fā)生快速替換的環(huán)境中如何能夠誘導(dǎo)惡性腫瘤產(chǎn)生感到困惑,。他們猜測答案可能在于在胃底腺中發(fā)現(xiàn)的干細(xì)胞，這些干細(xì)胞持續(xù)地“自底向上”地替換剩余的細(xì)胞,，而且它們是胃部中僅有的長壽細(xì)胞,。德國柏林夏里特醫(yī)學(xué)院臨床科學(xué)家Michael Sigal加入了Meyer團(tuán)隊，推翻了一個已深入人心的觀念：幽門螺旋桿菌不僅感染即將脫落的胃上皮細(xì)胞,，而且其中的一些細(xì)菌成功地侵入到胃底腺的深處,，達(dá)到胃內(nèi)壁中的干細(xì)胞區(qū)域。他們?nèi)缃癜l(fā)現(xiàn)這些干細(xì)胞應(yīng)對這種感染的途徑確實是增加它們自己的分裂,，產(chǎn)生更多的細(xì)胞,，從而導(dǎo)致在患者中觀察到的特征性的胃粘膜增厚。 

這些研究人員利用不同的轉(zhuǎn)基因小鼠來追蹤表達(dá)特定基因的細(xì)胞,，以及它們的后代細(xì)胞,。結(jié)果表明胃底腺含有兩種不同的干細(xì)胞群體。這兩種干細(xì)胞群體都對一種被稱作Wnt的信號分子作出反應(yīng),。在很多成體組織中,，Wnt都維持著干細(xì)胞周轉(zhuǎn)。關(guān)鍵的是,，他們發(fā)現(xiàn)直接位于胃底腺下的結(jié)締組織層中的肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast）產(chǎn)生第二種干細(xì)胞驅(qū)動信號,，即R-spondin。這兩種干細(xì)胞群體對R-spondin作出不同的反應(yīng),。他們證實正是這個信號控制著這兩種干細(xì)胞群體對幽門螺旋桿菌作出的反應(yīng)：在感染之后,，這個信號大量產(chǎn)生，沉默更慢周轉(zhuǎn)的干細(xì)胞群體,，并且讓更快周轉(zhuǎn)的干細(xì)胞群體過度活躍,。

3.PLoS Pathog：諾獎得主重磅級文章 解讀幽門螺桿菌在胃部存活的分子機制
doi:10.1371/journal.ppat.1006280

日前，來自西澳大學(xué)等多個機構(gòu)的研究人員通過研究深入闡明了幽門螺桿菌重要生物分子的精細(xì)結(jié)構(gòu),，該菌是誘發(fā)機體胃潰瘍的重要致病菌,，相關(guān)研究刊登于國際雜志PLoS Pathogens上，該研究或為后期研究人員深入開發(fā)治療胃潰瘍的新型療法提供希望,。

研究人員表示,，他們深入解析了負(fù)責(zé)幽門螺桿菌脂多糖產(chǎn)生的酶類及其結(jié)構(gòu)，特殊的脂多糖分子就好像一個保護(hù)盾一樣能夠覆蓋到整個細(xì)菌細(xì)胞表面,，相比其它細(xì)菌而言其有著一定的特性,，脂多糖能夠幫助細(xì)菌入侵機體天然的免疫系統(tǒng)來誘發(fā)長期的感染,。

4.Cell子刊：重磅！揭示幽門螺旋桿菌抵抗胃酸機制
doi:10.1016/j.chom.2017.02.013

圖片來自Cell Host & Microbe, doi:10.1016/j.chom.2017.02.013,。

為了在強酸性的胃部中茁壯成長和建立慢性感染,，幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori）利用一種特定的蛋白（即后文提及的BabA）附著到保護(hù)性的pH值中性的胃粘膜上。一項新的研究展示了粘附素蛋白BabA如何具有一種pH值反應(yīng)性機制,，從而允許幽門螺旋桿菌在承受胃酸的沖擊之前快速地從脫落的胃細(xì)胞上釋放下來,。這種釋放機制讓這些細(xì)菌返回到pH中性的胃粘膜中，進(jìn)行循環(huán)感染,。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell Host & Microbe期刊上,，論文標(biāo)題為“Helicobacter pylori Adapts to Chronic Infection and Gastric Disease via pH-Responsive BabA-Mediated Adherence”。

論文通信作者,、瑞典于默奧大學(xué)醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與生物物理學(xué)系教授Thomas Borén說,，“如今，我們發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌的附著蛋白BabA具備一種pH值檢測機制（pH-sensor mechanism）,。當(dāng)幽門螺旋桿菌感受到附近的胃酸酸性增加帶來的威脅時,，這種令人關(guān)注的機制允許這種細(xì)菌從脫落的胃細(xì)胞上釋放下來，游回到保護(hù)性的胃粘膜中,。這種巧妙的存活機制允許這種細(xì)菌進(jìn)行胃部循環(huán)感染,，從而在這種極端酸性環(huán)境中茁壯成長?！?br>
這項研究證實粘附素蛋白BabA對胃酸酸性變化作出反應(yīng),。胃酸等低pH水平破壞BabA的結(jié)合活性。然而,，這種結(jié)合可通過胃酸中和加以恢復(fù),，也就是當(dāng)幽門螺旋桿菌返回到胃粘膜內(nèi)的更為中性的環(huán)境中時。再者,，BabA結(jié)合結(jié)構(gòu)域中的pH檢測序列數(shù)量決定著它的pH值反應(yīng)性,。

根據(jù)這些研究人員的說法，BabA的酸性敏感性在不同幽門螺旋桿菌菌株之間和不同的胃部區(qū)域之間存在差異,。這些研究人員也展示了BabA的pH值敏感性是如何由炎癥和疾病進(jìn)展引起的,。由于不同宿主之間存在的差異和胃液酸性隨著時間的推移發(fā)生的變化，BabA結(jié)合性質(zhì)的變化是通過BabA相關(guān)基因發(fā)生突變和重組而進(jìn)化出來的,。這些結(jié)合性質(zhì)的變化可能是由于胃部疾病發(fā)展或者長期服用導(dǎo)致胃液pH值水平發(fā)生變化的酸抑制性藥物，也就是這些胃部環(huán)境變化促進(jìn)幽門螺旋桿菌發(fā)生突變而更加快速地適應(yīng),。

5.PNAS：科學(xué)家成功解析誘發(fā)胃癌細(xì)菌的關(guān)鍵酶類結(jié)構(gòu)
doi:10.1073/pnas.1609718113

近日,，一項刊登在國際雜志PNAS上的研究報告中，來自能源部橡樹嶺國家實驗室的研究人員通過研究成功對誘發(fā)胃癌的細(xì)菌的關(guān)鍵酶類進(jìn)行了解析,；研究者指出,，闡明酶類的結(jié)構(gòu)以及幽門螺桿菌的代謝和生物學(xué)途徑對于后期開發(fā)治療幽門螺桿菌感染的新型藥物提供了新的線索,。

文章中，研究人員對名為5'-甲硫腺苷核苷酶（HpMTAN）的幽門螺桿菌關(guān)鍵酶類進(jìn)行了研究,，這種酶類對于幽門螺桿菌非常關(guān)鍵,。研究者表示，我們對幽門螺桿菌合成維生素K2的特殊生物合成途徑進(jìn)行了研究,，該途徑能夠幫助細(xì)菌進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移,，HpMTAN就是該途徑中的一種關(guān)鍵酶類，同時HpMTAN還能夠為開發(fā)新型療法提供新型特殊的靶點,，而且維生素K2或許還能夠加速HpMTAN酶類同其它大分子之間的相互作用,。

這項研究中，研究人員使用的中子衍射技術(shù)能夠幫助他們更加清楚地觀察酶類HpMTAN的位置并且預(yù)測HpMTAN中氫原子的運動軌跡,，尤其是當(dāng)酶類同其底物結(jié)合后進(jìn)行催化反應(yīng)時所涉及的關(guān)鍵階段,。為了深入剖析原子間的相互作用方式，研究小組對4種不同的HpMTAN中子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究來觀察通過非共價鍵結(jié)合的配體/分子如何同特殊的酶類位點進(jìn)行相互作用,。 

6.Nat Microbiol：科學(xué)家闡明幽門螺桿菌新型受體分子 新型療法開發(fā)有望
doi:10.1038/nmicrobiol.2016.189

圖片摘自：www.turbosquid.com,。

幽門螺桿菌是一種定植在人類胃部中的螺旋菌，有時候其往往會引發(fā)致命性的后果,，日前,，一項刊登于國際雜志Nature Microbiology上的研究報告中，來自慕尼黑工業(yè)大學(xué)等機構(gòu)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法來抑制或治療幽門螺桿菌引發(fā)的感染或并發(fā)癥的產(chǎn)生,。

為了在人類胃部持久地生存,，幽門螺桿菌必須吸附到胃粘膜的上皮細(xì)胞上，文章中研究人員檢測到了幽門螺桿菌在上皮細(xì)胞中吸附力的特異性明顯改變,，即細(xì)菌表面的分子HopQ能夠結(jié)合到胃部組織的癌胚抗原相關(guān)的細(xì)胞粘附分子上（CEACAMs）,；研究者Bernhard B. Singer說道，相比此前已知的細(xì)菌結(jié)合伴侶而言,，這種結(jié)合作用并不依賴于糖類的結(jié)構(gòu),，這似乎就表明，細(xì)菌在胃部的酸性環(huán)境中會保持特異性地穩(wěn)定作用,，CEACAMs并不會在健康的胃部組織中出現(xiàn),，但當(dāng)幽門螺桿菌引發(fā)胃部炎癥時CEACAMs就會出現(xiàn)。

7.mBio：常見細(xì)菌或?qū)⒅ξ赴┬炉煼ǖ拈_發(fā)
doi:10.1128/mBio.01022-16

近日,，一項刊登于國際雜志mBio上的研究報告中,，來自喬治亞大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，一種在多半人群腸道中常見的細(xì)菌能夠利用胃腸道中存在的氫氣將促癌毒素注射到健康細(xì)胞中,，這種依賴氫氣的細(xì)菌或許為開發(fā)抵御胃癌的新型療法和干預(yù)措施提供希望,。

研究者此前闡明了細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（CagA）和癌癥發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)，這項最新研究中，研究人員揭示了細(xì)菌如何利用氫氣作為能源來將CagA注射到細(xì)胞中,，從而引發(fā)胃癌,。

此前研究者就通過研究發(fā)現(xiàn)，胃室中氫氣的存在對于細(xì)菌的生長非常重要,，但截止到本文研究發(fā)表之后,，研究者才發(fā)現(xiàn)這或許和癌癥發(fā)生存在強烈的相關(guān)性，細(xì)菌能夠通過一種名為氫化酶的酶類來調(diào)節(jié)從氫氣中來自的能量,，從而就會嚴(yán)重干擾宿主的細(xì)胞功能,，進(jìn)而引發(fā)癌癥。如果氫位于胃粘膜中,，細(xì)菌就會利用它,，同時氫氣還是自然界中細(xì)菌的良好能源之一，但研究者目前并不清楚類似幽門螺桿菌的病原體是否能夠以相同的方式來將毒素注射到宿主細(xì)胞體內(nèi)并對其進(jìn)行損害,。

當(dāng)然,，并不是所有的細(xì)菌都會引發(fā)癌癥，但很多攜帶CagA的細(xì)菌被認(rèn)為具有致癌性,，利用來自人類機體的胃部細(xì)胞,，研究者Wang分析了不同的幽門螺桿菌感染細(xì)胞的氫化酶的活性，這些不同的幽門螺桿菌包含促癌和非致癌的細(xì)菌,，研究者在促癌菌株感染的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了高水平的氫化酶活性,，利用遺傳工程技術(shù)敲除了包含氫化酶誘導(dǎo)基因的DNA片段后，研究者發(fā)現(xiàn),，這些菌株就不能再講促癌毒素注射到胃部細(xì)胞中了,。

8.Head & Neck：幽門螺桿菌或增加咽喉癌風(fēng)險
doi:10.1002/hed.24214

近日，根據(jù)8月28日在線發(fā)表在《Head & Neck》雜志上的一篇文章表明,，研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(H. pylori)感染可增加喉鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生機率,，但研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(H. pylori)感染對鼻咽癌基本無影響。

中國復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院Zhou Jian 博士和他的同事們對幽門螺桿菌的感染作用進(jìn)行了一項系統(tǒng)回顧性相關(guān)研究,，本次回顧性研究旨在研究有關(guān)咽喉癌患者中幽門螺桿菌的感染情況,。通過一系列整理分析，本次分析所得數(shù)據(jù)一共來自11項相關(guān)研究的結(jié)果,，最后,，研究人員應(yīng)用該數(shù)據(jù)進(jìn)行了meta分析。他們發(fā)現(xiàn),，在研究幽門螺桿菌感染的過程中,，最終得出的實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比,，實驗組中幽門螺桿菌含量有明顯升高跡象,，(比值比為2.87；95%置信區(qū)間內(nèi)1.71比4.84,；P < 0.0001),。喉鱗狀細(xì)胞癌和鼻咽癌的比值比分別為3.28(95%置信區(qū)間，1.91比5.63,；p="">< 0.0001)和1.35(95%置信區(qū)間,，0.86比2.12；p="">

“這個meta分析結(jié)果有力的證明了有關(guān)幽門螺旋桿菌感染與咽喉癌之間存在聯(lián)系,，特別是通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)進(jìn)行確證后,。”作者寫道,?！叭欢ㄟ^分析發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌感染和鼻咽癌之間沒有發(fā)現(xiàn)明顯的關(guān)聯(lián)跡象,。此外,，少量參與這項研究的項目在這個評估中引起了較大的置信區(qū)間?！?br>
9.Cell Rep：打擊幽門螺旋桿菌誘發(fā)胃癌的新靶標(biāo)
doi:10.1016/j.celrep.2014.06.003

圖片來自Cell Reports, doi:10.1016/j.celrep.2014.06.003,。

來自新加坡癌癥科學(xué)研究所科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種名為IL23A蛋白是胃防御導(dǎo)致胃癌的細(xì)菌感染的一部分,。這一發(fā)現(xiàn)有可能被用來對抗致命疾病,。

Yoshiaki Ito教授帶領(lǐng)下的研究小組證實胃細(xì)胞生成IL23A需要抑癌基因--RUNX3，后者在胃癌中是經(jīng)常沉默,。相關(guān)研究論文發(fā)表在Cell Reports雜志上。

在這項研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)通常只由白血細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)IL23A,，胃細(xì)胞暴露在幽門螺旋桿菌后也能釋放。這表明IL23A是針對細(xì)菌感染,，胃防御的一部分,。同時，他們發(fā)現(xiàn),，胃細(xì)胞生成IL23A需要RUNX3,，RUNX3是一種腫瘤抑制基因，該基因在胃癌經(jīng)常沉默,。RUNX3基因參與細(xì)菌引起的炎癥和感染,，當(dāng)胃細(xì)胞失去RUNX3，胃細(xì)胞應(yīng)對幽門螺旋桿菌感染的能力有缺陷,，使胃容易受到這種致癌細(xì)菌侵害,。 

10.Alim Pharm & Therap：科學(xué)家揭示幽門螺桿菌或可保護(hù)機體免于肥胖
doi:10.1111/apt.12790

幽門螺旋桿菌是引發(fā)許多胃潰瘍的罪魁禍?zhǔn)祝湛窃趪H雜志Alimentary Pharmacology & Therapeutics上的一篇研究論文中，來自澳大利亞昆士蘭大學(xué)的研究人員卻表示,，如果殺滅這些細(xì)菌則會導(dǎo)致個體體重增長（增重）,。

這項研究則提供了證據(jù)揭示，相比不治療幽門螺桿菌感染的個體來講,，治療幽門螺桿菌感染或許會導(dǎo)致患者的體重明顯增加,。

文章中研究者通過回顧來自歐洲、日本,、美國及澳大利亞等國家的49項研究的數(shù)據(jù),，揭示了幽門螺桿菌流行率和肥胖之間的關(guān)系。

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