盡管其有效,，但高達30%-40%的ASUC患者對靜脈激素沒有應答,，需要轉換二線治療。英夫利西單抗和環(huán)孢素都是有效的二線治療選擇,。

隨著近年來用于IBD治療的生物制劑越來越多,，臨床中出現(xiàn)了更多難治性或生物制劑治療失敗的ASUC患者。

因此,，需要制定新的ASUC治療策略,，來應對當前逐漸變化的ASUC患者特點。

這篇綜述文章介紹了生物制劑時代仍然適用的ASUC一般治療原則,，并進一步探索了ASUC的創(chuàng)新藥物治療方案,，評估了ASUC治療的新研究證據(jù)以支持新的治療策略。

一,、急性重癥潰瘍性結腸炎(ASUC)的一般治療原則

ASUC的診斷仍然基于Truelove和Witts標準,，該評分可以反映ASUC患者住院第3天和第 5天的結腸切除手術的風險。

下表總結了ASUC的初始評估方法和局限性,。

需要注意的是,，非甾體抗炎藥和腸道感染常常是誘發(fā)ASUC疾病發(fā)作和惡化的因素。

在IBD患者中,，艱難梭菌（C-diff）相關結腸炎會增加患者的死亡風險,，在ASUC患者中更是如此。

巨細胞病毒（CMV）感染,，也與急性結腸炎的結腸切除風險相關,，尤其是那些正在使用激素或環(huán)孢素的患者,。

但對于ASUC患者，給予抗病毒藥物的獲益是存在爭議的,，可能僅限于特定的病例,。活檢顯示直接細胞致病作用的病毒包涵體和活檢的高病毒載量,，是啟動抗病毒治療參考指征,。

對于ASUC患者應進行標準化的臨床評估，包括病毒抗體檢測,、潛伏性結核?。═B）篩查以及膽固醇監(jiān)測。但診斷和評估不應該延遲必要的免疫抑制治療,。

內(nèi)鏡下評估直腸和結腸黏膜,，對于評估ASUC患者嚴重程度和排除其它診斷至關重要。具有深大潰瘍的患者結腸切除手術的風險較高,。

用于評估UC疾病嚴重程度的最常見評分是UC內(nèi)鏡嚴重程度指數(shù)（UCEIS）,，該指數(shù)具有良好的研究者內(nèi)和中等的研究者間一致性。

隨著時間的流逝,，ASUC的死亡率在疾病發(fā)作3個月后急劇下降到0.84%左右,，1年后降至1.01%。然而當發(fā)生結腸穿孔等并發(fā)癥時,，死亡率要高得多,。

因此，除內(nèi)鏡評估外還應早期進行影像學檢查,，以評估結腸擴張等并發(fā)癥,。中毒性巨結腸表現(xiàn)為結腸擴張大于6 cm，通常伴有全身癥狀,，穿孔風險高,，應轉診至外科醫(yī)生進行緊急結腸切除手術。

目前,，沒有證據(jù)支持在ASUC中常規(guī)使用抗生素,。

當臨床有懷疑時，必須監(jiān)測靜脈血栓栓塞（VTE）和肺栓塞,，因為這是IBD發(fā)作期間死亡的主要原因之一,。

在 2008 年一項針對 7108 名患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受結腸切除手術的患者在急診入院后的死亡率為 5.4%,，擇期入院后的死亡率為 0.7%。結腸切除術后死亡率隨著入院天數(shù)的增加而增加,。

另一項回顧性研究納入了80例靜脈激素治療中位6天后接受手術的ASUC患者,，結腸切除術前的住院時間是與術后并發(fā)癥相關的唯一獨立因素（OR=1.12,，p=0.044）。

因此,，應每天監(jiān)測ASUC的嚴重程度相關因素,，以避免延遲手術。

總體而言,，ASUC治療的一般原則正在不斷完善,，即使在生物時代仍然具有指導意義。

ASUC整體治療管理方案,，包括預防并發(fā)癥,、優(yōu)化抗炎藥物治療，并確保持續(xù)監(jiān)測和及時轉診至手術,。

二,、急性重癥潰瘍性結腸炎的藥物治療

1. 一線藥物治療

目前的臨床指南建議，使用劑量為 0.8-1 mg/kg 甲潑尼龍當量的靜脈注射激素5-7天作為 ASUC的一線治療,。

在既往的臨床試驗中,，Truelove和Witts報告靜脈激素治療ASUC患者的緩解率為41%，死亡率為7%,，而安慰劑組為16%和24%,。

2007年發(fā)表的一項薈萃分析顯示，67%的ASUC患者對靜脈激素有短期應答,。值得注意的是,，在激素基礎上添加氨基水楊酸似乎沒有額外益處。

基于49例接受靜脈激素治療的ASUC患者的回顧性研究,，研究人員提出了牛津標準,，旨在預測激素治療3-5天的應答率和結腸切除風險。

牛津標準主要關注排便次數(shù)和CRP水平,。治療第3天仍超過8次排便,，CRP>45 mg/L的患者， 結腸切除風險高達85%,。但這一標準是在1996年根據(jù)一家三級醫(yī)院的小樣本的回顧性研究制定的,，目前是否適用于生物制劑時代，還存在疑問,。

Lichtiger評分是評估ASUC疾病活動的簡單臨床評分,，基于接受安慰劑或環(huán)孢素治療20名患者的隨機對照試驗結果。評分低于10分的患者,，預測結腸切除手術風險較低,。

最近在一項針對 117 名患者的隊列研究開發(fā)了新的ASUC預后指數(shù)，并在另一個172名患者的隊列中進行了驗證,。靜脈激素治療失敗的預測因素包括：入院時CRP水平≥100 mg/L,、白蛋白≤25 g/L 和 UCEIS ≥4分,。總體評分≥3患者,，激素治療失敗可能性為84%（OR=11.9,，95% CI: 10.8–13.0）。

雖然這些評分有助于預測ASUC患者的治療結局,，但不能替代全面的評估,，來進行挽救治療或手術決策。

此外,，ASUC也可考慮純腸內(nèi)營養(yǎng)治療,。

最近一項納入62名ASUC患者的RCT研究，評估了半元素腸內(nèi)營養(yǎng) 靜脈皮質激素聯(lián)合治療的獲益,，結果顯示腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)合治療組在關鍵的次要終點（如住院時間,、第7天白蛋白水平、CRP水平和糞鈣衛(wèi)蛋白水平）上顯示出顯著優(yōu)勢,。

2. 激素應答患者的維持治療

對于首次發(fā)作且對激素有應答的ASUC患者,，什么是最佳長期維持治療方案目前仍不清楚。

之前一項多中心回顧性研究分析了意大利14個三級醫(yī)院住院的141名ASUC患者,，這些患者都對靜脈激素有應答,。在維持治療階段，82例患者（58.1%）使用5-氨基水楊酸,，42例患者使用免疫抑制劑,，其余17例患者接受英夫利西單抗 硫嘌呤類聯(lián)合治療。

中位隨訪48個月,，18例患者（12.8%）接受了結腸切除,。在治療12個月時，59.6%未復發(fā),、96.3%未行結腸切除手術,。在治療60個月時，23.1%未復發(fā),，88.9%未行結腸切除手術,。

在傾向評分匹配后，接受5-氨基水楊酸,、免疫抑制劑或英夫利西單抗治療作為維持治療方案,，之間沒有顯著差異。

這些發(fā)現(xiàn)表明,，ASUC患者靜脈激素有應答治療,，5-氨基水楊酸仍可單藥用于維持緩解。

在另一項針對142例激素有應答ASUC患者的回顧性研究中,，維持治療方案中59名患者（41.5%）使用5-氨基水楊酸,，60例（42%）使用免疫抑制劑,，18例（13%）接受抗-TNF藥物，5例（3.5%）使用維得利珠單抗,。保持無復發(fā)和無結腸切除手術的比例，在1年時分別為58%和96%,，5年時分別為40%和91%,。

在多因素分析中，以下3類患者保持長期緩解無復發(fā)的比例更高：

靜脈激素治療第3天排便＜6次（HR=0.56, 95% CI: 0.34–0.91）

治療第5天部分Mayo評分＜2分（HR=0.41, 95% CI: 021–0.80）

接受抗-TNF藥物維持治療（HR=0.37, 95% CI: 0.16–0.87）

這表明,，對靜脈激素的早期,、顯著臨床應答的ASUC患者，長期病程結局更好,。

總體而言,，靜脈激素有應答的ASUC患者，最佳維持治療策略尚未確定,。正在進行的對照試驗可能為最佳治療策略提供進一步的循證依據(jù),。

同時，維持治療方案也應根據(jù)具體情況進行評估,，考慮先前藥物治療史和對靜脈激素的可能應答情況,。

3. 二線或挽救治療方案

當基于臨床特征（牛津和Lichtiger評分）評估靜脈激素在治療第 3-5天仍未達到臨床應答時，應考慮轉換二線治療藥物,。

二線或挽救治療方案包括：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）和英夫利西單抗,，同時需要對患者進行密切監(jiān)測，如果需要不應延遲結腸切除手術,。

(1) 環(huán)孢素橋接維持治療方案

在生物制劑出現(xiàn)之前,，環(huán)孢素主要作為ASUC橋接硫唑嘌呤的挽救治療藥物。

關于環(huán)孢素的短期使用,，之前一項納入73名不同環(huán)孢素劑量的患者研究顯示,，4mg/kg/天劑量和2mg/kg/天劑量方案在治療第8天的反應率相似（84.2% vs. 85.7%），但4mg/kg組有高血壓和腎毒性增高的趨勢,。

因此,，目前的臨床指南建議采用 2 mg/kg/天的藥物濃度，用于環(huán)孢素挽救治療ASUC的劑量,。

由于UC患者大多數(shù)之前可能已經(jīng)使用過巰嘌呤,，而且新藥研發(fā)提供了更多維持治療的方案。最近的研究更多開始評估ASUC中環(huán)孢素誘導的療效,，之后使用維得利珠單抗進行維持治療,。

一項法國回顧性觀察性研究，收集了39例接受環(huán)孢素或他克莫司作為誘導治療的激素難治性潰瘍性結腸炎患者（92%既往抗-TFN治療失?。?，使用維得利珠單抗作為維持治療,。結果顯示治療12個月后64%無結腸切除（＞50%結腸切除事件發(fā)生在前14周內(nèi)）。44%維得利珠單抗持續(xù)治療超過1年,。

另一項迄今為止規(guī)模最大的回顧性研究,，納入71名激素難治性ASUC患者，接受了鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘導治療,，然后使用維得利珠單抗維持治療,。

以避免結腸切除手術為主要終點，3個月,、1年,、2年的比例分別為93%、67%和55%,。約50%患者在治療第14周處于臨床緩解期,。 

最近的一項前瞻性研究還評估了15例激素難治性ASUC患者，環(huán)孢素誘導后“橋接”維得利珠單抗維持治療,。

總之,，多個研究隊列表明環(huán)孢素治療ASUC的短期有效性很高，即使在既往多次生物失敗的患者中也是如此,，但藥物毒性和耐受性問題限制了其繼續(xù)使用,。

但作為維持治療的“橋梁”，短期使用環(huán)孢素和他克莫司誘導治療后,，可以選擇具有良好的安全性和耐受性的藥物維持長期緩解（例如維得利珠單抗）,。

(2) 英夫利西單抗：最佳治療方案是什么？

2005年發(fā)表了一項評估英夫利西單抗治療ASUC的臨床試驗,，45名激素難治性患者被隨機分配到5 mg/kg英夫利西單抗和安慰劑治療,。英夫利西單抗組的短期結腸切除率為29%（7/24），安慰劑組為67%（p=0.017）,。

然而,，ASUC接受英夫利西單抗更高的誘導劑量是否有額外獲益，目前尚不清楚,。

具體來說,，有研究表明由于ASUC高炎癥和蛋白質損失使得英夫利西單抗隨著糞便中丟失，導致藥物濃度偏低,。

但是,，在2019年的一項回顧性研究對比了英夫利西單抗標準劑量誘導（5 mg/kg）與 高劑量（10 mg/kg）誘導，結果顯示在治療3個月結腸切除率方面,，高劑量方案沒有優(yōu)勢,。

另一項在納入66例 ASUC患者的回顧性隊列，評估了英夫利西單抗劑量加速誘導（給藥間隔基于治療第3天和第6天）的CRP水平，隨訪90天后發(fā)現(xiàn)接受加速優(yōu)化誘導的患者與標準劑量相比沒有更多獲益,。

此外,，一項納入213 名患者的回顧性研究和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)ASUC患者縮短英夫利西單抗給藥間隔強化誘導方案（4周內(nèi)輸注3次）,，在結腸切除術率,、短期或長期結局方面并未發(fā)現(xiàn)優(yōu)于標準治療劑量。

總之,，目前多項回顧性研究的結果,，并未發(fā)現(xiàn)英夫利西單抗強化誘導方案對ASUC有益。

但考慮到部分白蛋白較低的特定人群可能存在英夫利西單抗藥物濃度過低的問題,，高劑量誘導治療方案可能會有益于這類特定的患者。

(3) 英夫利西單抗還是環(huán)孢素,？治療選擇的注意事項

如前所述,，英夫利西單抗和環(huán)孢素均已證明對 ASUC 的治療有效。二線治療的選擇可能受到臨床醫(yī)生習慣,、患者特征,、安全性或療效問題的影響。

雖然環(huán)孢素或他克莫司快速起效,，但英夫利西單抗也經(jīng)常用于ASUC治療,，因為藥物監(jiān)測較少，安全性更好,。

之前一項名為CYSIF的隨機對照(RCT)研究,，直接比較了環(huán)孢素與英夫利西單抗治療激素難治性ASUC。研究納入115名激素難治性ASUC患者,，隨機接受英夫利西單抗治療或靜脈注射環(huán)孢素轉口服治療98天,。結果顯示兩種藥物的有效率相當（p = 0.52）。

另一項納入270名患者的CONSTRUCT研究也得出了類似的結果,。英夫利西單抗組和環(huán)孢素組在生存率,、結腸切除率、結腸切除術的中位時間和嚴重不良事件方面,，均沒有顯著差異,。

盡管隨機對照試驗未顯示任何顯著差異，但一項非隨機研究的薈萃分析表明,，英夫利西單抗似乎比環(huán)孢素有更好的治療應答（OR=2.96,，CI 95%: 2.12-4.14），12個月結腸切除率更低（OR=0.42, CI 95%: 0.22-1.28）,。 

在CYSIF研究后續(xù)的長期隨訪中（中位持續(xù)時間為5.4年）,， 接受環(huán)孢素治療的患者1年和5年無結腸切除術生存率分別為70.9%和61.5%，接受英夫利西單抗治療的患者1年和5年無手術生存率分別為69.1%和65.1%，沒有顯著差異（P = 0.97）,。

總而言之,，兩種藥物在臨床反應和早期結腸切除率方面都具有類似的效果，兩種藥物的長期療效和安全性結果也相似,。

另一方面,，環(huán)孢素治療的患者復發(fā)率似乎高于英夫利西單抗。相反,，如果既往抗-TNF（尤其是英夫利西單抗）治療失敗,，環(huán)孢素也是手術前可選的替代藥物，也可以作為維得利珠單抗維持治療的”橋梁”,。 

3. ASUC的三線治療和序貫治療

序貫治療的主要關注點,，是評估獲益是否大于風險。如果二線治療失敗,，應考慮轉診至IBD中心治療,。

在一項小型回顧性研究中，9 例患者在英夫利西單抗治療失敗后接受環(huán)孢素治療,，10 例患者接受相反序列治療,。2組患者治療成功率相似，在33%-40%之間（p=0.45）,。

在另一項回顧性研究中,，86例難治性ASUC患者依次接受英夫利西單抗和環(huán)孢素治療，57%對二線挽救治療無應答,，并接受了結腸切除術,。環(huán)孢素轉換英夫利西單抗組發(fā)生7例感染和1例死亡。

因此,，目前的臨床指南并未推薦ASUC二線挽救治療,，因為它會延遲結腸切除手術時機。

此外,，2016年的一項系統(tǒng)評價報告了10項研究中納入的314名患者的數(shù)據(jù),。序貫治療后，總體短期緩解率為62.4%（環(huán)孢素為66.8%,，英夫利西單抗為59.5%,，他克莫司為50.8%），緩解率為38.9%,，結腸切除率為3個月時為28.3%,，1年時為42.3%，挽救治療順序之間無顯著差異,。23%的患者發(fā)生不良事件,，包括6.7%嚴重感染和1%死亡。

因此，對于高度選擇的特定患者,，應謹慎考慮ASUC 患者的三線藥物治療方案,，并且僅限于 IBD治療中心。

結腸切除術仍然是歐洲克羅恩病和結腸炎組織 （ECCO） 指南推薦的標準三線治療方案,。

4. 托法替尼作為急性重癥潰瘍性結腸炎的新興療法

托法替尼是一種口服速效JAK抑制劑,，最近在UC中獲批（中國未批準）。

最近由于托法替尼相關的血栓栓塞事件和癌癥風險,，被加上了風險黑框警告警告,。這些數(shù)據(jù)主要來自年齡超過50歲的合并心血管危險因素和類風濕性關節(jié)炎患者。在IBD患者群體中有待進一步觀察,。

托法替尼被認為是ASUC的一個有希望的選擇,，特別是因為它起效迅速。

托法替尼在ASUC中的概念驗證,，首次應用在4例患者中報道,。

在一項針對生物制劑治療失敗ASUC患者的更大規(guī)模的病例對照研究中，接受托法替尼治療的 40 名患者中 3 個月時結腸切除術的風險比為0.28,，顯著低于對照組（p = 0.018）。然而ASUC患者需要高劑量的治療,，因為該研究使用了每日三次10mg的方案,，但不是傳統(tǒng)的每日兩次劑量10mg。

在迄今為止規(guī)模最大的研究中,，報告了55例難治性ASUC患者使用托法替尼的數(shù)據(jù),。在55名患者中，49名英夫利西單抗治療失敗,，19名環(huán)孢素失敗,。托法替尼3個月時無結腸切除術生存率為78.9%，6個月時為73.6%,。三名患者（2例帶狀皰疹感染）因不良事件而不得不停用托法替尼,，但沒有死亡、無血栓和心血管事件的報道,。

經(jīng)前瞻性試驗驗證,，托法替尼可能是ASUC的新治療選擇。

短期不良事件似乎有限,，但出于安全性考慮應限制其在特定患者使用（即沒有心血管危險因素的年輕患者）,。

兩項正在進行的前瞻性開放標簽研究（TRIUMPH和TOCASU）可以提供進一步的證據(jù)。其它JAK抑制劑治療ASUC的證據(jù)還相對較少,。

三,、展望未來：更新急性重癥潰瘍性結腸炎的治療策略

隨著更多不同作用機制的UC治療藥物出現(xiàn)，有必要積累更多數(shù)據(jù)以指導ASUC的治療策略更新。這些藥物既可以作為單藥使用,，也可以與其他療法聯(lián)合使用,。

由于ASUC患者的并發(fā)癥風險特別高，因此僅使用安慰劑組的臨床試驗是無法開展的,。

但是,，現(xiàn)在可能是時候挑戰(zhàn)激素作為一線治療的地位了。

速效藥物（例如JAK抑制劑）已被批準用于UC治療,，并顯示出起效迅速的特點,。最近進行了一項臨床研究比較了激素和托法替尼治療UC，顯示出相似的療效,。

另一種治療策略,，是將激素與其它生物制劑相結合作為一線治療。

Berinstein等人提出了一種更積極的治療策略,，從ASUC患者入院開始使用靜脈激素 托法替尼（10mg每日3次）聯(lián)合治療,。這種聯(lián)合誘導治療的方法最近也被用于ASUC患者的RCT研究設計。

Raine等人最近在ECCO 2023上展示了他們的研究結果,，在這項RCT中,，113名患者被隨機分配到靜脈激素組，或抗-IL1藥物 靜脈激素聯(lián)合治療組,。盡管研究表明與僅使用激素誘導治療相比,，添加抗-IL1藥物并沒有改善ASUC患者第10天的療效結果（即需要二線治療和/或結腸切除術）。但該RCT的研究思路為這種特定臨床情況下的后續(xù)研究鋪平了道路,。

四,、總結

急性重癥潰瘍性結腸炎是UC最嚴重的疾病表現(xiàn)，當前仍然是一種危及生命的疾病,，死亡率為1%,。

靜脈激素藥物治療作為一線治療方案，英夫利西單抗或環(huán)孢素作為激素失敗后的二線治療治療方案,，可以誘導快速應答且安全性可接受,，以避免挽救性結腸切除手術。

迄今為止,，沒有足夠的證據(jù)推薦ASUC患者使用更高誘導劑量的英夫利西單抗誘導治療,。

在既往生物制劑治療失敗的患者中，可以基于研究數(shù)據(jù)考慮新的治療策略,，有望提高短期療效和安全性結果,，有待于隨機對照試驗的進一步驗證。

（本文僅供個人學習）