在一項新的研究中，來自美國科羅拉多大學(xué)博爾德分校的研究人員發(fā)現(xiàn)癌細胞比科學(xué)家們之前認為的還要聰明,。當這些癌細胞遭遇旨在防止癌癥增殖的稱為CDK2抑制劑的強效新藥時,，它們可以在短短一到兩個小時內(nèi)觸發(fā)一種變通方法，在這類藥物的攻擊中存活下來,。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年6月8日的Cell期刊上,，論文標題為“Rapid adaptation to CDK2 inhibition exposes intrinsic cell-cycle plasticity”。

具體而言,，這些作者揭示了癌細胞如何完成這種適應(yīng),，并表明同時給送第二種已經(jīng)廣泛使用的藥物可能會阻止癌細胞并縮小抗藥性腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)支持了這樣一個觀點：當涉及到治療抗藥性乳腺癌時,，兩種藥物組合使用可能比一種更好,。

論文通訊作者、科羅拉多大學(xué)博爾德分校生物化學(xué)副教授Sabrina Spencer說,，“我們的研究表明,，通過將這類處于臨床開發(fā)階段的新CDK2抑制劑與一種已經(jīng)存在的藥物組合使用，你有可能獲得更有效的治療,。它還揭示了關(guān)于細胞周期如何與穩(wěn)健性聯(lián)系在一起以及為何如此多腫瘤在遭遇旨在阻止增殖的藥物時能夠增殖的非?；镜睦斫?。”

癌癥治療的一個有希望的新領(lǐng)域

這項新研究著重關(guān)注一類稱為CDK抑制劑的新藥物,。細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）,，包括CDK4、CDK6,、CDK2和CDK1,，是引導(dǎo)所有細胞（如皮膚細胞或乳腺組織細胞）完成生長、分裂和復(fù)制周期的酶,。每種CDK在這個過程中都有自己的功能,，而且科學(xué)家們認為CDK4和CDK6啟動了這個周期。當CDK過度表達或失調(diào)時,，它們可以驅(qū)動腫瘤形成,。

自2015年以來，美國食品藥品管理局（FDA）已經(jīng)批準了三種抑制CDK4/6的藥物（palbociclib,、ribociclib和abemaciclib）,，用于治療包括最常見的轉(zhuǎn)移性乳腺癌亞型---HR+ HER2-乳腺癌在內(nèi)的癌癥。這些藥物已被證明比以前的治療方法毒性更小,、更有效,，使它們成為全球年銷售額達數(shù)十億美元的重磅炸彈藥物。

圖片來自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.013,。

但有些患者對這些藥物沒有反應(yīng),，許多人產(chǎn)生了抗藥性，這一事實促使科學(xué)家們?nèi)ふ褻DK家族的另一個成員---CDK2,。

2016年,，輝瑞公司開始與延時細胞成像的全球領(lǐng)導(dǎo)者Spencer合作，研究癌細胞如何對新的CDK2抑制劑作出反應(yīng),。Spencer實驗室在兩天內(nèi)每隔15分鐘對活的卵巢癌和乳腺癌細胞進行拍照,。

一項驚人的發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)了：雖然在最初接觸CDK2抑制劑時，癌細胞中的CDK2活性急劇下降,，但在一到兩小時內(nèi),，它的活性開始反彈,。Spencer說,，“這是我們所見過的最快的適應(yīng)。這很奇怪,?！?/p>

雖然這些發(fā)現(xiàn)最初是令人失望的，但是這些作者繼續(xù)進行了多年的研究,，以確定是什么導(dǎo)致了這種迅速的“下降-反彈”效應(yīng),。它的作用有點像一個重新參加接力賽的選手,，從受傷的隊友那里搶到接力棒。當CDK2抑制劑使CDK2失效時,，CDK4和CDK6重新介入,，繼續(xù)推動癌細胞增殖。

以前的研究已表明,，當CDK4/6抑制劑破壞了CDK4和CDK6時,，CDK2會前來救援。這項新的研究表明,，相反的情況也是如此,。

聯(lián)合用藥的力量

在后續(xù)實驗中，這些作者嘗試用CDK2抑制劑和CDK4/6抑制劑對培養(yǎng)皿中的癌細胞和小鼠體內(nèi)的腫瘤進行藥物給送,。在這兩種情況下,，腫瘤都停止了生長。

這些作者仍在探索為何會發(fā)生這種情況,，但Spencer猜測CDK4和CDK6可能在整個細胞周期中退居二線,，準備在CDK2受損時跳入并提供幫助。她說,，CDK2抑制劑與CDK4/6抑制劑組合使用,，最終可用于幫助那些對現(xiàn)有藥物反應(yīng)不佳的乳腺癌患者，以及那些反應(yīng)良好但后來復(fù)發(fā)的患者,。

這些發(fā)現(xiàn)還闡明了如何將其他藥物結(jié)合起來以獲得更好的效果,。Spencer說，“哺乳動物的細胞周期通常被認為是一種被充分理解的,、固定不變的途徑,，但我們的研究表明，細胞周期比通常認為的更具可塑性,，在不同的條件下有多種適應(yīng)途徑,。這對任何試圖利用靶向細胞周期的藥物治療疾病的公司來說都是有用的信息?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Mansi Arora et al. Rapid adaptation to CDK2 inhibition exposes intrinsic cell-cycle plasticity. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.013.

2. Study highlights promising drug combination for treating resistant breast cancer
https:///news/2023-06-highlights-drug-combination-resistant-breast.html