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如果不是耐藥，癌癥也許早就被攻克了,，靶向耐藥怎么辦,？新研究找到方法，試驗(yàn)結(jié)果令人驚喜 靶向療法的問(wèn)世改寫了多種癌癥的治療結(jié)局,。然而,，靶向藥都存在先天“通病”--耐藥性，哪怕是一些所謂“神藥”也概莫能外,。耐藥后，不得不更換新的治療方案,。 最近,，一項(xiàng)新研究表明：當(dāng)乳腺癌藥物哌柏西利(Palbociclib)與肺癌藥物克唑替尼(Crizotinib)聯(lián)用時(shí)，可用于克服乳腺癌等多種癌癥的耐藥性問(wèn)題,。該研究發(fā)表在新一期《致癌基因》雜志上,。 “癌癥的適應(yīng)、進(jìn)化和耐藥能力,，是我們?cè)谘邪l(fā)更有效的療法時(shí)所面臨的最大挑戰(zhàn),。在這項(xiàng)研究中，我們?cè)噲D明確一類重要的乳腺癌藥物--CDK4/6抑制劑哌柏西利是如何產(chǎn)生耐藥性的，這樣我們就可以領(lǐng)先癌癥一步,?！?研究負(fù)責(zé)人之一、倫敦癌癥研究所((ICR)首席執(zhí)行官Paul Workman教授說(shuō),。 哌柏西利被視為20年來(lái)晚期乳腺癌治療取得的最大進(jìn)展之一,。它是一種口服靶向藥物，能夠選擇性抑制CDK4/6酶的活性來(lái)靶向腫瘤細(xì)胞并恢復(fù)細(xì)胞周期控制,，同時(shí)阻斷腫瘤細(xì)胞增殖,。(參與該藥研發(fā)及率先使用的美國(guó)UCLA及BHCC乳腺癌專家琳內(nèi)婭·I·查帕教授，正是漢鼎好醫(yī)友的獨(dú)家合作醫(yī)生),。 2015年,，該藥在美國(guó)獲批用于乳腺癌一線靶向治療，成為了全球首個(gè)上市的CDK4/6抑制劑,。2018年,，哌柏西利(商品名：愛博新)在中國(guó)成功獲批上市，聯(lián)合芳香化酶抑制劑(AI),，為HR /HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者帶來(lái)治療新標(biāo)準(zhǔn),。 倫敦癌癥研究所和倫敦大學(xué)癌癥研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞對(duì)哌柏西利的耐藥性往往是由克唑替尼靶向的一種蛋白質(zhì)驅(qū)動(dòng)的--這為聯(lián)合使用這兩種藥物提供了依據(jù),。 CDK4/6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長(zhǎng)期(G1期)向DNA復(fù)制期(S1期)轉(zhuǎn)化。CDK4/6在許多癌癥中均過(guò)度活躍,，尤其是在激素受體陽(yáng)性乳腺癌中,，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。雖然哌柏西利可以阻斷CDK4/6的功能,，但癌癥可以通過(guò)激活一種叫做CDK2的相關(guān)分子而對(duì)哌柏西利產(chǎn)生抗藥性,，CDK2能在沒(méi)有CDK4/6的情況下促進(jìn)細(xì)胞分裂。 為揭示耐藥的機(jī)制,，研究人員系統(tǒng)性地使用機(jī)器人技術(shù)和復(fù)雜的成像技術(shù)來(lái)研究CDK2是如何被激活的,，從而使癌細(xì)胞能夠逃避CDK4/6抑制劑。他們發(fā)現(xiàn)MET和FAK是促使癌細(xì)胞生存,，并對(duì)哌柏西利治療產(chǎn)生耐藥性的信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子,。 降低癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，該如何做,？ 有科學(xué)家對(duì)癌癥患者進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間補(bǔ)硒,，使癌癥患者死亡率下降了50%。硒被稱為抗癌之王,。 腫瘤專家建議結(jié)合禾存有機(jī)硒給腫瘤病人,。大量研究顯示,，硒是腫瘤強(qiáng)有力的抑制劑，補(bǔ)硒可以降低腫瘤的發(fā)病率,。硒可以顯著減輕腫瘤化療藥物的毒性,，抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,、抑制腫瘤生長(zhǎng)，減輕腫瘤病人化療的痛苦,，能抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng),，阻斷癌細(xì)胞的能 量供應(yīng)，減輕抗癌藥物的毒副作用,。 癌癥患者血硒活性均低于正常人,。所以腫瘤專家建議給腫瘤病人補(bǔ)充禾存硒，此外血硒水平的高低還與癌癥的復(fù)發(fā)率,、擴(kuò)散程度,、患者存活時(shí)間以及預(yù)后相關(guān)。.血硒水平較高的腫瘤患者,，腫瘤可能局限于原發(fā)部位,，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性較小，復(fù)發(fā)率可能較低,，預(yù)后可能會(huì)較好,。相反，血硒顯著降低的患者腫瘤多有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,、惡性程度高及生存期短的可能,。 基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員嘗試將CDK4/6抑制劑如哌柏西利,，與MET阻斷劑克唑替尼(該藥是一種抑制Met/ALK/ROS的ATP競(jìng)爭(zhēng)性多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑)一起使用,。結(jié)果顯示，在抑制實(shí)驗(yàn)室癌細(xì)胞生長(zhǎng)或小鼠體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)方面,，這兩種藥物的聯(lián)合效果要顯著高于任意一種單藥,。這兩種藥物協(xié)同作用，不僅能阻止癌細(xì)胞分裂,，還能誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老--在這種狀態(tài)下,，細(xì)胞停止生長(zhǎng)和分裂，但不會(huì)經(jīng)歷細(xì)胞死亡,。 此外，研究人員還從乳腺癌,、肺癌,、腸癌等不同人體癌癥組織中提取癌細(xì)胞，結(jié)果均令人鼓舞。這表明聯(lián)合療法可能會(huì)擴(kuò)大哌柏西利(和其他CDK4/6抑制劑)的臨床應(yīng)用范圍,，除乳腺癌外,，還可用于許多其他類型的腫瘤。 “將兩種治療乳腺癌和肺癌的靶向藥物結(jié)合起來(lái),，有望創(chuàng)造出一種‘雙管齊下的治療方式’,，可以消除癌細(xì)胞的耐藥性?！毕乱徊?，研究人員希望將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床--首先評(píng)估聯(lián)合療法的安全性和有效性。 同時(shí),，研究人員還強(qiáng)調(diào)了另一種可能性,，也就是將CDK4/6抑制劑與阻斷FAK的藥物結(jié)合起來(lái)。因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)FAK是細(xì)胞回路中一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),，會(huì)導(dǎo)致不必要的CDK2激活,。如果以上兩類藥物聯(lián)用，可能會(huì)產(chǎn)生更好的療效,，有更廣的適用范圍,。目前FAK抑制劑已在臨床試驗(yàn)中，因此,，這一想法很快也可以得到驗(yàn)證,。    |
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