李治中，筆名菠蘿,，著名科普作家,，深圳市拾玉兒童公益基金會創(chuàng)始人，北京大學(xué)藥學(xué)院客座教授,。中國抗癌協(xié)會腫瘤防治科普專委會常務(wù)委員,。清華大學(xué)本科，美國杜克大學(xué)癌癥生物學(xué)博士,，前跨國頂尖制藥公司癌癥新藥研究員,。愛好科普、科研和公益事業(yè),，個人微信公眾號“菠蘿因子”,。

在我大四那年，我媽媽突然被診斷為乳腺癌，徹底改變了我的人生軌跡,。我成了一名癌癥患者家屬,。在我媽媽生病過程中，我意識到我們對癌癥的理解是多么膚淺,，好的抗癌藥又如此缺乏,。即使進入21世紀(jì)，我們“最好的”選擇卻依然是全乳切除手術(shù)＋化療,。我永遠都記得媽媽手術(shù)后接受化療時候的痛苦,。粥都無法下咽，用生不如死來形容并不為過,。我永遠記得媽媽患癌后,，全家發(fā)蒙的狀態(tài)。

雖然我在清華學(xué)的是生物學(xué)專業(yè),，但在那之前,，我對乳腺癌一無所知。既不知道多少人生病,，也不知道治療方法是什么,，更不知道乳腺癌居然還能分為幾類，每一類的治療方法都不同,。醫(yī)生沒時間和我們講解細節(jié),，上網(wǎng)也不知道去哪里找信息。我個人經(jīng)歷了所有癌癥家屬都會經(jīng)歷的恐慌和迷茫,，經(jīng)歷了看到親人接受化療時候的痛苦,，也經(jīng)歷了面臨各種偏方時候的困難抉擇。

患者不是一個冷冰冰的研究對象,，家屬也不是純靠邏輯算法做決定的機器,。他們從科普中需要的，不僅是簡單的數(shù)據(jù),，還有對他們的關(guān)心,，以及看到未來的希望。

基礎(chǔ)篇

為什么年輕人罹患乳腺癌特別多,？

乳房的結(jié)構(gòu)

幾乎所有的乳腺癌都來自乳腺導(dǎo)管和腺泡的上皮細胞,，而不是其他細胞。

乳腺癌的患病因素有哪些,？

乳腺癌發(fā)病率隨著年齡增加曲線

哪些食物可能含有雌激素,？

大豆中含有一種物質(zhì)叫異黃酮，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)和人體雌激素接近,，因此被稱為植物雌激素,。關(guān)鍵問題就是,，異黃酮多了會不會起到人體激素的作用，甚至引起乳腺癌或者卵巢癌發(fā)生呢,？目前沒有證據(jù)顯示大豆制品會導(dǎo)致乳腺癌,。

食物中的某些東西具有類似人體雌激素的活性，或者能增強人體本身雌激素的水平,。目前通過科學(xué)研究,，被質(zhì)疑比較多的有蜂王漿、高麗人參,、鹿茸等,。

食物的成分如果能抑制正常雌激素在人體內(nèi)的合成，就可能降低雌激素水平,。芳香化酶,，就是體內(nèi)合成雌激素的重要催化酶。在很多蘑菇里（香菇,、雙孢菇,、褐菇、小褐菇等）,，都發(fā)現(xiàn)有芳香化酶的抑制物質(zhì),！蘑菇里的這類抑制物有兩個很好的特性，第一,，耐熱,；第二，溶于水,。這意味著它們能夠經(jīng)受住烹煮過程的考驗,，并在烹煮過程中，容易進入湯水,。所以，如果蘑菇煮湯的話,，一定要把湯也喝了,。

服用避孕藥會導(dǎo)致乳腺癌嗎？

長期服用新一代避孕藥的女性,，乳腺癌風(fēng)險依然比不使用的女性平均要高20%,。雖然避孕藥會增加乳腺癌風(fēng)險，但其實中招的概率依然不高,。如果1萬名女性連續(xù)使用1年的避孕藥,，你猜其中會有多少人未來會因此得乳腺癌？大約1個,！避孕藥和癌癥之間的關(guān)系很復(fù)雜,。雖然它有可能略微增加患乳腺癌的風(fēng)險,，但是也同時可能降低患子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌,、結(jié)直腸癌風(fēng)險,。長期服用避孕藥的女性，子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險至少下降30%,。服用避孕藥的女性卵巢癌風(fēng)險下降30%~50%,，而且服用避孕藥時間越長，似乎保護效果越好,。結(jié)直腸癌的風(fēng)險也下降15%~20%,。從數(shù)據(jù)來看，并不能簡單地說避孕藥是致癌物,。

本文中的避孕藥是指長期服用的藥物,，不包括緊急避孕藥，后者成分和作用機制完全不同,，對女性身體可能帶來額外風(fēng)險,，請各位男士保護女士，盡量避免使用,。

乳腺癌怎么篩查,？

就防癌、抗癌來講,，預(yù)防是上策,，篩查是中策，治療是下策,。

癌癥的發(fā)生通常需要10~20年,，在開始的時候通常是良性的，然后才逐步惡化,。早期腫瘤用局部治療手段,，比如手術(shù)和放療，就很有可能治愈,。任何癌癥篩查的目的,，都是在盡量早的時候發(fā)現(xiàn)它，早發(fā)現(xiàn),、早治療,、早治愈。

胰腺癌,、膽管癌,、卵巢癌這些癌癥通常一發(fā)現(xiàn)就是晚期，主要就是因為早期通常沒有癥狀,，很難自我發(fā)現(xiàn),，而且缺乏有效的篩查手段,。

乳腺癌怎么確診？

當(dāng)懷疑乳腺癌時,，最重要的一件事情就是不要慌,，一定要先確診。最忌諱的就是,，還沒有確診就把自己嚇壞了,，開始道聽途說，尋求各種偏方神藥,。病理學(xué)檢查才是診斷乳腺癌的金標(biāo)準(zhǔn),。

病理學(xué)檢查，就是把腫瘤細胞取出一部分,，通過各種特殊的染色后,，由病理科醫(yī)生放到顯微鏡下分析。

取腫瘤細胞主要有兩種方法,。有時是直接手術(shù)切除腫瘤,，然后拿一部分來檢查。也有時會使用創(chuàng)傷更小的穿刺活檢：用一根比較粗的針刺入腫瘤,，吸出少量細胞來進行病理檢查,。

穿刺

病理學(xué)專家根據(jù)染色后的腫瘤細胞在顯微鏡下呈現(xiàn)的形態(tài)和特性，就能準(zhǔn)確判斷疾病性質(zhì),，比如,，腫瘤是良性還是惡性，具體是哪一種乳腺癌,，進展到了什么階段,，等等。

如果被確診為乳腺癌,，那么你肯定有很多問題想和醫(yī)生交流,。

下面8個問題是很好的開始。

1. 患者的乳腺癌是哪種病理類型,？

“病理類型”就是所謂的組織學(xué)分類,，包括導(dǎo)管原位癌、小葉原位癌,、浸潤性導(dǎo)管癌,、浸潤性小葉癌,，等等,。

2. 患者的乳腺癌是哪種亞型？

3. 患者的乳腺癌目前是癌癥幾期,？

4. 患者有基因突變嗎,？可以選靶向治療嗎,？

5. 應(yīng)該怎么治療？

6. 該選哪種手術(shù)方式,，要切乳房嗎,？

7. 患者很想保留乳房，但病情不允許,，怎么辦,？

8. 應(yīng)當(dāng)多久復(fù)查一次，查些什么,？

乳腺癌怎么分類,？

乳腺癌的分型有兩大類方法：病理分型與分子分型。

乳腺癌的分子分型

最經(jīng)典的是通過癌細胞是否表達ER（雌激素受體）,、PR（孕激素受體）和HER2（人表皮生長因子受體2）三種蛋白來分類,。其中ER和PR可以合稱激素受體（HR）。根據(jù)它們表達的陽性和陰性,，形成了不同的組合,，也帶來了不同的乳腺癌亞型。比如：如果是ER或PR陽性,、HER2陰性（ER 或PR ,；HER2-），那么我們稱它為激素受體陽性乳腺癌（也可寫作HR 乳腺癌,，HR=hormone receptor）,。如果是ER陰性、PR陰性,、HER2陽性（ER-PR-,；HER2 ），那么我們稱它為HER2陽性乳腺癌,。如果是ER陰性,、PR陰性、HER2陰性（ER-PR-,；HER2-）,，那么我們稱它為三陰性乳腺癌。

對臨床醫(yī)生來說,，通常會使用專業(yè)的TNM分期系統(tǒng),。它有三個重要指標(biāo)：腫瘤大小（T）,、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移數(shù)目（N）以及是否轉(zhuǎn)移到了其他器官（M）,。通常對三者綜合分析，得出乳腺癌的分期,。

乳腺癌臨床分期,，根據(jù)惡性程度,，可以分為0期、I期,、II期,、III期和IV期。其中又可以再細分,，比如III期又可以分為III a,、III b和III c。

乳腺癌病理報告怎么讀,？

乳腺癌病理報告樣本

病理報告大概分兩部分,，第一部分叫“病理診斷”，是病理科醫(yī)生用肉眼和顯微鏡對樣品進行觀察后,，做出的大方向判斷,。第二部分叫免疫組化，是對腫瘤分子（基因）水平的分析,。通過這幾個綜合指標(biāo),，我們就能對乳腺癌進行比較準(zhǔn)確的分期、病理分型和分子分型,。病理診斷相對簡單一些,，主要是看送來的腫瘤樣品整體特性，包括腫瘤長什么樣（病理分型）,、是否已經(jīng)轉(zhuǎn)移（分期）,、組織學(xué)分級等，用以評估病情到底進展到了什么程度,。

上面這個樣品的病理分型就屬于浸潤性導(dǎo)管癌,，已經(jīng)轉(zhuǎn)移到多個淋巴結(jié)，因此屬于III期,。也有的時候,，發(fā)現(xiàn)得更早，可能是非浸潤性癌（原位癌）或早期浸潤癌,。

報告里（-）代表陰性,，而（ ）代表陽性。

強陽性可能寫成3 或者 ,，不同醫(yī)院使用的格式可能不同,。

圖12就是不同強度的HER2染色，從陰性到強陽性,。淺藍色是底色,，而棕色越深，就說明HER2的表達越高。值得一提的是在臨床上,，一般HER2要3 ，才會真正被定義為陽性,，2 的話,，需要進一步用其他方法確認。而0或1 ,，則被認為是陰性,。

不同強度的HER2染色

雖然免疫組化里有很多項，但對乳腺癌而言,，最重要的是前3個：ER,、PR、HER2,。這3個指標(biāo)直接決定了乳腺癌的分子分型：激素陽性,，HER2陽性，還是三陰性,。其中激素陽性的乳腺癌又可以細分為LuminalA型和Luminal B型,。

ER是雌激素受體，PR是孕激素受體,，HER2是人表皮生長因子受體2,。

如果ER或者PR是陽性，就屬于激素陽性乳腺癌,。這是最常見的乳腺癌亞型,，也是相對治療藥物最多，效果最好的一種亞型,。

如果腫瘤既沒有ER也沒有PR,，而單獨表達HER2蛋白，那就是HER2陽性乳腺癌,。

如果腫瘤沒有ER,，沒有PR，也沒有HER2,，那就屬于三陰性乳腺癌,。

如果拿到一個乳腺癌的病理報告，最先就要看ER,、PR和HER2這3個指標(biāo),。有些醫(yī)院會把HER2寫成erbB-2

除了前面3個，另一個國內(nèi)病理報告中常見的指標(biāo)是Ki-67,。

Ki-67也是一種細胞內(nèi)的蛋白,，研究發(fā)現(xiàn)它和細胞的生長密切相關(guān)。無論是正常細胞還是癌細胞，只要是正在快速分裂的細胞通常都會表達Ki-67,，相反,，如果一個細胞不生長，那么就是Ki-67陰性的,。臨床醫(yī)生通過分析樣品中的Ki-67陽性細胞比例,，來判斷里面到底有多少正在分裂的細胞。Ki-67的數(shù)值應(yīng)該是在0~100%之間,。通常而言,，Ki-67數(shù)字越大（指數(shù)越高），說明腫瘤細胞生長越活躍,。60%是個比較大的值,，說明這個腫瘤是比較活躍的，要密切注意,。Ki-67高的癌細胞,，通常對于化療也更加敏感，因為化療藥是專門擅長干掉生長快的細胞的,。對于激素陽性的乳腺癌,，如果Ki-67指數(shù)高，手術(shù)后的輔助化療會很有價值,，患者從中受益更大,。

Ki-67的值只是做參考，不是絕對的,。

免疫組化中還有一些其他的指標(biāo),，包括E-Cad、CK5/6,、CK14,、P63、Cal poni n等,，都是為了進一步幫助醫(yī)生來判斷乳腺癌的特性,，細分腫瘤亞型。它們結(jié)合在一起,，能對乳腺癌進一步細分,，比如是屬于囊內(nèi)性乳頭狀癌還是導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、是原位癌還是浸潤癌,，等等,。

治療篇

乳腺癌都有哪些療法？

治療方法選擇主要取決于幾個方面：

·乳腺癌的類型

·乳腺癌的分期

·患者年齡和整體健康狀況

·以往治療方案和效果

·患者個人意愿

把乳腺癌治療方法再歸納一下的話,，可以分為局部治療和系統(tǒng)治療,。局部治療包括手術(shù)和放療,，它是為了有效去除某個部位（乳房、淋巴等）的腫瘤,，或者防止腫瘤在局部復(fù)發(fā),。系統(tǒng)治療包括化療、內(nèi)分泌治療,、靶向治療,、免疫治療，這些基本都是藥物治療,，能隨著血液循環(huán)到達全身，殺死可能轉(zhuǎn)移到其他器官和組織的乳腺癌細胞,。

激素受體陽性乳腺癌如何治療,？

乳腺癌診斷的流程中，有一個步驟必不可少,，那就是檢驗它是否表達激素受體（hormone receptor, HR）,，以及是否表達HER2蛋白。這兩個指標(biāo)是陽性還是陰性,，是區(qū)分乳腺癌亞型最重要的依據(jù),。

激素受體有兩種，分別是雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）,，只要表達其中一個,，就稱之為激素受體陽性（HR ）。

病理檢測報告

這位患者的ER和PR都是陽性的,，90%檢查的細胞表達ER,，5%細胞表達PR。同時,，它不表達HER2,。這就屬于最標(biāo)準(zhǔn)的激素受體陽性（HR ）乳腺癌。

常見內(nèi)分泌治療藥物

內(nèi)分泌藥物分為幾大類,，包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（如他莫昔芬和托瑞米芬）,、雌性激素受體下調(diào)劑（如氟維司群）、芳香化酶抑制劑（如依西美坦和阿那曲唑）,、腦垂體促黃體生成素釋放激素類似物（如戈舍瑞林和亮丙瑞林）,，等等。

由于不同內(nèi)分泌治療藥物作用機制不同,，所以一方面適用人群不同,，副作用也不同；另一方面,，患者對一種內(nèi)分泌藥物耐藥后,，換另一種內(nèi)分泌藥物依然可能起效。

近兩年來，最大的突破來自于一類叫CDK4/6的新型靶向藥物,，其中第一個在美國,。上市的是輝瑞公司的哌柏西利。它并不是單獨使用,，而是配合內(nèi)分泌治療，增強效果,。

用在一線治療的時候,，組合療法把中位無進展生存期從14.5個月一下提高到了24.8個月。

CDK4/6抑制劑是什么,？

第一個上市的哌柏西利已經(jīng)有超過16萬患者使用,，年銷售額近40億美元！

CDK4/6抑制劑是針對CDK4和CDK6兩個蛋白的靶向藥物,。CDK4/6是對細胞生長非常重要的基因,，控制著“細胞周期”。細胞周期是指細胞每次分裂,，包括DNA復(fù)制的整個過程,。對于癌細胞來說，經(jīng)過一個細胞周期,，一個壞細胞就變成了兩個壞細胞,。

很多癌細胞非常依賴CDK4/6，就像車依賴發(fā)動機一樣,。如果沒有這兩個蛋白,，這些癌細胞無法正常生長，甚至可能會死亡,。如果CDK4/6是發(fā)動機,，那細胞內(nèi)的汽油是什么？是一類叫cyclin的蛋白,，其中最重要的是cyclinD,。在cyclinD蛋白水平很低的時候，CDK4/6蛋白沒什么活性,，癌細胞也不會快速分裂,。而一旦CDK4/6蛋白結(jié)合了cyclinD蛋白，就像發(fā)動機有了油,，被真正啟動,，從而推動癌細胞生長。HR 乳腺癌特別依賴cyclinD和CDK4/6,。

激素受體之所以能刺激乳腺癌生長,，重要機制之一正是增加cyclinD的表達從而增加CDK4/6活性,！內(nèi)分泌治療本身起效的主要原因之一，就是能降低cyclinD的表達,，從而調(diào)低CDK4/6活性,。如果用靶向藥物直接抑制CDK4/6，也能阻斷這個信號,，從而誘導(dǎo)癌細胞停止生長,。

單獨給乳腺癌使用CDK4/6抑制劑效果并不是特別好，通常只能讓腫瘤不生長,，而不能讓它縮小,。

科學(xué)家開始嘗試CDK4/6靶向藥（抑制CDK4/6） 內(nèi)分泌藥物（抑制cyclinD等），把生長信號從上游和下游都阻斷,，徹底給癌細胞斷電,。

哌柏西利配合內(nèi)分泌藥物來曲唑、哌柏西利＋來曲唑,，有效率高,。

CDK4/6抑制劑也是有副作用的,。比如可能降低白細胞數(shù)量,，還有可能出現(xiàn)乏力、腹瀉等,。但和化療相比,，副作用通常要溫和得多，而且是暫時的,。

HR 乳腺癌患者使用CDK4/6抑制劑,，是利大于弊的。

HER2陽性乳腺癌如何治療,？

HER2,，中文名叫“人表皮生長因子受體”。HER2陽性乳腺癌,，顧名思義,，特點就是癌細胞表面過量表達一種叫HER2的蛋白，經(jīng)常比普通細胞高幾十倍,，甚至幾百倍,。這個類型的患者占乳腺癌總患者數(shù)的20%左右。

正常細胞與HER2 乳腺癌細胞表面對比

診斷HER2乳腺癌也是靠病理染色分析,，圖17就是典型的HER2陽性乳腺癌的病理報告,。

HER2強陽性乳腺癌病理報告

可以看出，這個腫瘤的激素受體ER和PR都是陰性的（0%表達）,，而HER2是3 強陽性,。對HER2的表達,，我們一般分為0、1 ,、2 ,、3 四檔。0和1 都認為是陰性,，3 是陽性,，如果是2 ，則需要更多檢測來確認,。

科學(xué)家已經(jīng)陸續(xù)開發(fā)出了好幾個針對HER2的靶向藥,，專門用于治療HER2陽性乳腺癌。其中包括1998年上市的第一代HER2靶向藥——曲妥珠單抗（trastuzumab,；商品名：Herceptin,，赫賽汀）,。該藥已經(jīng)在中國上市,。

曲妥珠單抗是第一代HER2抗體藥物，也是歷史上第一個上市的抗癌靶向藥物,。它就像一個橡皮泥一樣,，直接結(jié)合在癌細胞表面的HER2蛋白上，從而阻斷信號通路,。

曲妥珠單抗作用模擬

曲妥珠單抗只適用于HER2陽性乳腺癌,，對HER2陰性乳腺癌不適用。

曲妥珠單抗不能亂用,，因為它也是有副作用的,，比如對心臟的損傷，原因就是心肌細胞也表達HER2蛋白,，曲妥珠單抗的抑制作用可能影響心肌細胞功能,，有些患者對此比較敏感。

對于早期HER2陽性患者而言,，約25%會在10年內(nèi)復(fù)發(fā),，尤其是淋巴結(jié)陽性（淋巴結(jié)里發(fā)現(xiàn)有癌細胞）或激素受體陰性（不表達ER和PR）患者，會具有更高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險,。更麻煩的是,，一旦復(fù)發(fā)，很多就變成了晚期,，很難再治愈,。

因為一些患者的癌細胞在HER2信號被抑制后，能啟動一個備用信號通路：HER3,。

HER2和HER3蛋白屬于表親,，都來自一個蛋白家族,，長得很像。HER2是大哥,，HER3是小弟,。平時都是HER2自己說了算，控制著癌細胞生長,。但當(dāng)HER2被曲妥珠單抗抑制的時候,，一部分癌細胞就啟動了平時不那么重要的HER3，通過它和剩余HER2配合,，來維持細胞生長,。專業(yè)上，HER2和HER3的配合,，被稱為“異源二聚體”,。

要提高療效，盡量“餓死”癌細胞,，就得同時抑制HER2和HER3,，抑制“異源二聚體”。但由于曲妥珠單抗特異性很強,，對HER2有用,，但對HER3沒用，因此需要開發(fā)新藥,。

2012年第二代HER2靶向藥物帕妥珠單抗（pertuzumab,；商品名：Perjeta?,，帕捷特?）上市,。2018年也已經(jīng)在中國上市,。它能配合曲妥珠單抗，同時阻斷HER2和HER3信號,。它主要通過兩個機制起效：

帕妥珠單抗作用模擬圖

帕妥珠單抗能阻止HER2與其他相關(guān)受體（除了HER3，還有HER1或HER4）,，形成異源二聚體,，從而和曲妥珠單抗形成互補，更好地抑制HER2信號傳遞,，直接殺傷癌細胞,。

帕妥珠單抗能配合曲妥珠單抗，更好地調(diào)動免疫系統(tǒng)殺傷癌細胞,。

這叫“抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用”（antibody-dependentcellmediated cytotoxicity, ADCC）,。帕妥珠單抗的加入可以強化曲妥珠單抗的ADCC作用，更好地調(diào)動免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞,。

曲妥珠單抗也好,，帕妥珠單抗也好,，都是注射藥物。

藥物按照化學(xué)特性,，可以分為兩大類：化學(xué)藥（小分子藥）和生物藥（大分子藥）,。多數(shù)我們熟悉的藥物，無論是從自然界中分離的,，比如青蒿素,、青霉素，還是人工合成的,，比如CDK4/6靶向藥,，都是小分子藥。小分子藥的特點就是個頭小,，很可能通過消化系統(tǒng)吸收而進入血液起效,，因此很多都可以口服，使用方便,。

大分子藥,，也叫生物藥。

阿司匹林與帕妥珠單抗體型對比

三陰性乳腺癌怎么治療,？

三陰性乳腺癌病理報告

對于激素受體陽性（ER ,、PR 或ER PR ）乳腺癌來講，生長依賴激素受體信號,，所以可以使用各種內(nèi)分泌治療和CDK4/6等靶向藥物,。對于HER2陽性（HER2 ）乳腺癌來說，生長依賴HER2蛋白,，所以可以使用HER2靶向藥物,。

而三陰性乳腺癌不表達這些靶點，沒有明確的靶向藥可以用,。多數(shù)患者的治療藥物還是以化療為主,。

三陰性乳腺癌還有幾個危險的生物學(xué)特性：·發(fā)病年齡早，高發(fā)于40歲以下的女性,?！ぐ┘毎忠u性高，容易轉(zhuǎn)移,?！せ蛲蛔兌啵瑢煵幻舾?，容易耐藥,，容易復(fù)發(fā)?！げ煌颊卟町惔?，生物學(xué)復(fù)雜,，研究難度大。

通過對三陰性乳腺癌患者的基因分析,，發(fā)現(xiàn)其中有相當(dāng)一部分攜帶了特定的BRCA1或BRCA2基因突變（下面統(tǒng)稱BRCA突變）,，不少都是先天遺傳的。如果細胞攜帶了BRCA突變,，就特別容易患癌,。因為BRCA是抑癌基因，專門負責(zé)修復(fù)體內(nèi)的DNA突變,。由于環(huán)境的影響,，我們身體里隨時隨地都在發(fā)生DNA突變，幸好有BRCA這樣的守護神,，保證了絕大多數(shù)突變都能被修護還原,。但如果BRCA自己突變失效了，那DNA修復(fù)能力就大大減弱,，細胞會更容易積累突變,，患癌概率也就增加了。

藥廠一直努力開發(fā)特異性藥物來選擇性殺死BRCA突變的癌細胞,，最終開發(fā)出了一類新的靶向藥：PARP抑制劑,！

2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個PARP抑制劑,，阿斯利康的奧拉帕利（利普卓）上市,，用于治療BRAC突變的卵巢癌，2018年,，它又被批準(zhǔn)用于治療攜帶遺傳性BRCA基因突變的乳腺癌患者,，其中很多都是三陰性乳腺癌。

對有BRCA突變的乳腺癌患者,，奧拉帕利完勝化療藥物,！

BRCA是細胞內(nèi)負責(zé)修復(fù)DNA突變的一類主要蛋白,，PARP也是,，這兩組蛋白是守護我們細胞DNA穩(wěn)定的“左右護法”。BRCA突變的癌細胞,，對PARP抑制劑特別敏感,，原因是它們比沒有突變的細胞更離不開PARP。為什么呢,？因為BRCA突變帶來的DNA修復(fù)缺陷對癌細胞來說是雙刃劍,。一方面，它是優(yōu)勢,，讓癌細胞能更快地發(fā)生基因突變,，進化得更快,，更容易產(chǎn)生耐藥性。另一方面,，它是劣勢,，因為已經(jīng)發(fā)生BRCA突變的癌細胞如果再沒了PARP，就會導(dǎo)致徹底的DNA崩盤,，很快就會死亡,。

BRCA與PARP

PARP抑制劑對BRCA突變的乳腺癌或卵巢癌效果很好，但對沒有BRCA突變的癌細胞效果有限,。

PARP抑制劑也不會大片殺死正常細胞,，因為它們也有正常BRCA蛋白。這也保證了這個藥物副作用比化療更可控,。

PD-1免疫藥物在部分三陰性乳腺癌中也有效,。

如果三陰性乳腺癌高表達PD-L1蛋白，那么派姆單抗用于一線治療的時候,，40%的患者腫瘤得到控制,，其中20%左右顯著縮小。

乳腺癌中哪些免疫療法靠譜,？

目前對乳腺癌患者而言,，真正值得患者關(guān)注的免疫療法主要有下面幾種：

1. 抗體靶向藥物

2. PD-1/PD-L1抑制劑

3. 腫瘤浸潤淋巴細胞療法

抗體靶向藥物

曲妥珠單抗就像一層衣服一樣，蓋在了癌細胞上,。

正常細胞表面是不會出現(xiàn)這么多抗體的,，所以這種“穿衣服”的細胞顯然很不正常。當(dāng)免疫細胞（自然殺傷細胞,、巨噬細胞等）經(jīng)過的時候,，很快就能識別這種穿著奇怪的細胞，并且干掉它,。通過特異的抗體識別,，來誘導(dǎo)免疫細胞殺傷特定的癌細胞，這就是曲妥珠單抗這類大分子靶向藥起效的重要機制,。在專業(yè)上,，我們稱這個現(xiàn)象為“抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用”（antibody-dependent cell-mediatedcytotoxicity，ADCC）,。

免疫細胞,、腫瘤細胞與特異性抗體

PD-1/PD-L1抑制劑、PD-1/PD-L1抑制劑這類藥物,，也被稱為“免疫檢驗點抑制劑”,。

“免疫檢驗點”可以簡單地理解成一個免疫反應(yīng)的關(guān)卡，就像公路檢查站一樣，告訴免疫系統(tǒng)應(yīng)該向前攻擊目標(biāo)還是應(yīng)該打卡下班休息,。免疫檢驗點是人體自然存在的控制免疫反應(yīng)的重要臨界點,，同時有很多激活和抑制的力量在這里進行較量，如果最終激活力量占了上風(fēng),，免疫系統(tǒng)就被激活,，開始清除細胞或病原體；如果抑制力量占了上風(fēng),，免疫反應(yīng)就不會被激發(fā),。

如果把免疫系統(tǒng)比作一輛汽車，激活正信號就是油門,，抑制負信號就像剎車,。

PD-1/PD-L1是一條重要的抑制免疫細胞的信號通路，因此深受癌細胞的喜愛,。癌細胞顯然不愿意被清除,，因此想盡各種手段來躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，其中一個常用辦法就是激活PD-1/PD-L1信號通路,。當(dāng)PD-1/PD-L1信號被激活后,，免疫系統(tǒng)就收到信號：“這里沒事，回去休息吧,！”,。這種調(diào)控PD-1/PD-L1的能力很多正常細胞都有，并不是癌細胞特有的功能,，只是有些壞蛋很聰明,，“拿來主義”竊取并放大了它的效用。

PD-1/PD-L1抑制劑,，比如著名的O藥,、K藥，作用就是解除PD-1/PD-L1對免疫系統(tǒng)的抑制,。所謂負負得正,，通過抑制一個抑制免疫系統(tǒng)的機制，O藥和K藥這類藥物就能重新啟動免疫系統(tǒng),，從而對癌細胞進行攻擊,。在十多種癌癥類型中，比如黑色素瘤,、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤,、MSI-H亞型結(jié)直腸癌等，這類免疫藥物都取得了突破性的進展,，讓很多晚期無藥可治的患者重拾高質(zhì)量的生活，甚至是重拾整個生命。

這類免疫療法在乳腺癌中有效果,，但單藥只是差強人意,。當(dāng)免疫療法結(jié)合化療或放療，可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),，增加效果,。

腫瘤浸潤淋巴細胞療法

腫瘤浸潤淋巴細胞（tumorinfiltrating lymphocyte, TIL）療法的原理，基本就三步：1. 取出患者的腫瘤組織,，從中提取免疫細胞,，主要是T細胞。2. 在體外篩選能識別癌細胞的T細胞,，并且大量擴增到幾百億甚至上千億個細胞,。3. 把擴增好的細胞輸回患者體內(nèi)，讓它們?nèi)ズ桶┘毎鸓K,。

這是一個技術(shù)性要求很高的工作,，尤其是第一步和第二步，全球沒有幾個地方能順利完成,。美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）的史蒂文·羅森伯格（Steven Rosenberg）博士是這種技術(shù)的先行者和領(lǐng)軍人物,。

咱們身體內(nèi)免疫細胞是有明確分工的，并不是萬能型,。

血液里面分離的免疫細胞,，絕大多數(shù)都是針對細菌、病毒這些壞蛋的,，能識別腫瘤細胞的比例極低,，不到0.5%。而腫瘤組織里分離出的免疫細胞,，識別腫瘤的比例要高很多,。

咱們不是簡單地要更多免疫細胞，而是要更多能識別癌細胞的免疫細胞,！

由于TIL療法是個性療法,，操作復(fù)雜，價格很昂貴,，如果7個人里面只有1人有效,，實在很難上市推廣。

孕產(chǎn)婦患了乳腺癌怎么辦,？

據(jù)美國統(tǒng)計,，每3000位孕婦中就會有一位被診斷為乳腺癌，這個數(shù)字很可能會進一步提高,。

診斷乳腺癌的孕婦歲數(shù)一般偏大,，集中在32~38歲之間,。而隨著社會轉(zhuǎn)型，越來越多女性推遲生孩子時間,，以前20多歲的產(chǎn)婦多,，現(xiàn)在30多歲、40多歲的越來越多,。落在32~38這個年齡段的孕婦增加,，因而可以預(yù)想，其中出現(xiàn)乳腺癌的比例也會增加,。

乳腺癌的替代療法有哪些,？

偏方＝?jīng)]驗證。我不是說偏方一定無效,，而是說它一定沒有被證明有效,。因為一旦被證明，就不再是偏方,，而成了價值連城的主流藥物,。

很多偏方之所以流行，核心原因就是它的效果容易被夸大,，主要原因有兩方面,。

1. 通常只有成功的案例被傳播，而無效的情況則被淹沒了,。

2. 傳播偏方的人,，絕大多數(shù)不了解真相。

“人靠譜”和“他（她）推薦的療法靠譜”是兩件獨立的事情,。

靠譜的人推薦的療法,，不一定靠譜！

針灸,、按摩,、瑜伽、冥想等都沒有在大規(guī)模臨床試驗中驗證有效,，因此不能指望單靠它們就來治愈癌癥,。但是，我個人不反對在專家指導(dǎo)下嘗試,。有兩個主要理由：1. 它們通常不貴,，甚至是免費，而且不對已有的治療方案帶來傷害,。2. 雖然沒有試驗證明,，但確實經(jīng)常給患者帶來好處，比如降低疼痛,、緩解焦慮,、改善心情等,。我們無法排除是否是“安慰劑效應(yīng)”，但由于效果是客觀存在的,，應(yīng)該可以考慮作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的輔助,，提高生活質(zhì)量,。醫(yī)療是一個整體工程,，除了科學(xué)，還有很多藝術(shù),。

中草藥的中毒都是慢性的,。對于急性的毒，比如砒霜,，老祖宗當(dāng)然早就發(fā)現(xiàn),，并避免了。但對于藥物的慢性毒性,，是極難發(fā)現(xiàn)的,。試想一下，老祖宗吃一個藥好幾年,，一直好好的,，然后某天突然出現(xiàn)腎衰竭，他當(dāng)然不會首先懷疑藥有問題,，而更可能猜測最近是不是吃了什么臟東西,。

如何避免過度治療？

現(xiàn)在通過基因檢測發(fā)現(xiàn),，47%的患者其實可以不化療,。46%的“基因低風(fēng)險”患者即使不化療，5年生存率已經(jīng)超過97%,！

對癌細胞進行放療,，除了直接殺死被照射的癌細胞，還有可能激活針對癌細胞的免疫反應(yīng),，就像在體內(nèi)接種了抗癌疫苗,，能進一步掃蕩殘余的癌細胞。這或許才是保乳手術(shù)配合放療能降低患者復(fù)發(fā)率的重要原因,。

乳房切除vs.保乳手術(shù)＋放療的爭議還在繼續(xù),。保乳手術(shù)＋放療是一個非常值得考慮的選項，千萬不要抱著“不怕一萬,，就怕萬一”的心態(tài),，簡單粗暴地選擇治療方法。

研究論文永遠只能提供參考數(shù)據(jù),，而治療方式的最終決定權(quán)永遠在患者自己,?？茖W(xué)上極少有100%的事情，極少有非黑即白,。我經(jīng)常說,，只要是患者在充分了解信息，權(quán)衡利弊后做出的決定,，都是正確的決定,！

輔助篇

治療后的隨訪

乳腺癌治療結(jié)束后的隨訪非常重要，它有很多重要的目的,，包括：

·檢查乳房,、胸部或附近淋巴結(jié)，監(jiān)控局部復(fù)發(fā),。

·檢查身體其他部位,，監(jiān)控轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

·解答你關(guān)于目前藥物服用的問題（比如激素輔助療法）,。

·治療和處理治療帶來的相關(guān)副作用（比如提前的更年期癥狀）,。

·討論如何才能降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險（比如保持健康的體重）。

·討論家族史,，需要的話提供遺傳咨詢,。

·提供其他常規(guī)健康篩查（比如篩查其他癌癥、骨密度檢測）,。

·更新電子病歷,，決定以后的護理方案是否需要改變。

·診斷并治療心理問題,，包括提供抗焦慮或抗抑郁的藥物,。

·幫助舒緩情緒?！せ卮鹉愕娜魏蜗嚓P(guān)問題,，答疑解惑。

治療后的隨訪絕不是走形式,，而是整體抗癌治療的重要部分,。

乳腺癌治療后隨訪檢查參考表

為了確認乳腺癌是否復(fù)發(fā)，醫(yī)生需要做進一步的檢測,，包括：

·血液檢查（比如腫瘤標(biāo)記物測試）

·影像學(xué)檢查（比如骨掃描,、CT、PET和X線檢查）

·組織活檢

有一類乳腺癌康復(fù)者要特別注意后續(xù)檢查,，因為她們有很大可能會得第二次癌癥,。那就是有家族史或明確遺傳致癌突變，比如攜帶遺傳性BRCA1或BRCA 2基因突變的人,。研究表明,，與其他乳腺癌康復(fù)者相比,，攜帶BRCA1/2基因突變的患者，在治療成功后再次發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險更高,。一生之中,，攜帶BRCA1/2突變的女性在一側(cè)乳房切除后，另一側(cè)再次發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險在50%左右,。同時,，有BRCA1/2突變的女性患卵巢癌的風(fēng)險也顯著增加。

對于激素受體陽性亞型的患者,，按規(guī)定服用內(nèi)分泌治療藥物（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑）,，能降低腫瘤復(fù)發(fā)或出現(xiàn)新的原發(fā)性乳腺癌的風(fēng)險,。