該項(xiàng)研究成果于2020年2月27日在線發(fā)表在《癌細(xì)胞》雜志上,。

研究人員發(fā)現(xiàn)，紫杉烷類藥物后順序給藥CDK4/6抑制劑可防止胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）細(xì)胞,、患者來(lái)源異種移植物和基因工程改造的小鼠中的細(xì)胞增殖,，并經(jīng)常在PDAC中觀察到Kras G12V和Cdkn2a-null突變。

這種作用與CDK4/6抑制劑對(duì)從染色體損傷中恢復(fù)所需的同源重組蛋白的抑制活性有關(guān),。

CDK4/6抑制劑還阻止癌細(xì)胞從多種破壞DNA的藥物中恢復(fù),，這表明在可用化學(xué)治療藥物后其順序給藥具有廣泛的適用性。

據(jù)悉,，目前,，抑制細(xì)胞周期激酶CDK4和CDK6已成為晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。

但是,，CDK4/6抑制劑被認(rèn)為不會(huì)與DNA損傷或抗有絲分裂化學(xué)療法配合使用,，因?yàn)榍罢邥?huì)阻止細(xì)胞周期進(jìn)入，從而干擾S期或有絲分裂靶向藥物,。

蛋白質(zhì)組不穩(wěn)定性是錯(cuò)配修復(fù)缺陷型癌癥的治療弱點(diǎn)

美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心Shiaw-Yih Lin,、Nidhi Sahni、Daniel J. McGrail等研究人員合作發(fā)現(xiàn),，蛋白質(zhì)組不穩(wěn)定性是錯(cuò)配修復(fù)缺陷型癌癥的治療弱點(diǎn),。

相關(guān)論文于2020年2月27日在線發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《癌細(xì)胞》上。

研究人員表示,，DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）誘導(dǎo)了超突變表型,，可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。 

然而,，由這種表型引起的高突變負(fù)擔(dān)的功能影響仍未得到很好的研究,。

研究人員證明了dMMR誘導(dǎo)的不穩(wěn)定突變導(dǎo)致dMMR腫瘤中的蛋白質(zhì)組不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致大量錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集體,。

為了補(bǔ)償,，dMMR細(xì)胞利用Nedd8介導(dǎo)的降解途徑來(lái)促進(jìn)錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的清除。

用MLN4924阻斷此Nedd8清除途徑會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集物積聚,，最終在dMMR癌細(xì)胞中誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡,。

為了利用這種免疫原性細(xì)胞死亡，研究人員將MLN4924治療與PD1抑制結(jié)合使用,，發(fā)現(xiàn)該組合具有協(xié)同作用,，與單獨(dú)使用任何一種治療相比,，均可顯著提高療效。