編者按：2023年6月2日~6日,，美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會在芝加哥以線上線下結合的形式盛大召開,。ASCO年會是世界上規(guī)模最大、學術水平最高,、最具權威性的國際腫瘤會議之一,，聚焦了全球腫瘤學者的目光。本次大會報道了尿路上皮癌晚期治療領域的多項重磅研究，《腫瘤瞭望》特此邀請中山大學腫瘤防治中心史艷俠教授進行分享,。

一線治療

?阿替利珠單抗聯(lián)合鉑/吉西他濱最終OS的事后分析

轉移性尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma,，mUC）一線含鉑方案化療后未出現(xiàn)疾病進展的患者，免疫治療維持是新的治療選擇,。IMvigor130是一項全球性隨機Ⅲ期研究,，旨在評估一線阿替利珠單抗聯(lián)合鉑/吉西他濱（隊列A）對比單藥阿替利珠單抗（隊列B）或安慰劑聯(lián)合鉑/吉西他濱（隊列C）治療mUC患者的療效[1]。最終分析表明,，在意向治療（ITT）人群中,，隊列A相比于隊列C的OS改善未達到統(tǒng)計學的顯著性差異。這項研究將對其進行事后分析[2],，以期尋找獲益亞組,。

最后一個患者入組至數(shù)據(jù)截止日期（2022年8月31日）已有49個月（ITT總人群）。相比于隊列C,，隊列A使用順鉑的OS改善優(yōu)于卡鉑方案,。在順鉑亞組中，對于在誘導期間至少達到SD的患者,，36個月的OS率分別為47%（隊列A）和34%（隊列C）,；下表列出了詳細的療效數(shù)據(jù)。事后分析表明,，誘導治療的初始腫瘤響應似乎并不影響阿替利珠單抗的OS改善,。與既往分析一致，這些數(shù)據(jù)表明相比于卡鉑治療,，順鉑治療聯(lián)合阿替利珠單抗的獲益可能更大,。

?厄達替尼聯(lián)合cetrelimab療效

順鉑不耐受的mUC患者一線治療需求仍未被滿足；目前的替代方案包括更換化療或抗PD-(L)1單藥治療,。成纖維細胞生長因子受體變異（fibroblast growth factor receptor alterations,，F(xiàn)GFRa）的腫瘤富集于luminal-1亞型mUC，并以低免疫細胞浸潤為特征,，可能對抗PD-(L)1單藥治療的獲益較低。這項II期的NORSE研究入組的患者為年齡≥18歲,、mUC,、FGFRa、并有可測量病灶（既往未進行mUC全身治療,，順式不耐受）,，按1:1隨機分配至厄達替尼（8 mg，qd,；藥效學指導下劑量調(diào)整[UpT]至9 mg）,，或厄達替尼（8 mg，qd,；無UpT）聯(lián)合cetrelimab（240 mg,，IV,，q2w（1-4個周期），此后480 mg,，q4w）,。主要研究終點是研究者評估的客觀緩解率（overall response rate，ORR）[3],。

研究共入組了87例患者,；44例接受厄達替尼聯(lián)合cetrelimab治療，43例接受厄達替尼單藥治療：中位年齡分別為69歲和72歲,；存在內(nèi)臟轉移的比例分別為60.0%和63.6%,。中位隨訪時間為14.2個月。厄達替尼聯(lián)合cetrelimab組的ORR為54.5%,，6例患者（13.6%）達到CR,，12個月OS為68%，11/24例緩解的患者仍在用藥,。厄達替尼單藥組的ORR為44.2%,，1例患者達到CR，12個月OS為56%,，9/19例緩解的患者仍在用藥,。每組均有4例患者PD-L1陽性。3/4（75%）PD-L1陽性患者使用厄達替尼聯(lián)合cetrelimab獲得腫瘤緩解,，而厄達替尼組患者為0,。兩組中最常見的治療相關AE（任何級別）為高磷血癥（68.9% vs 83.7%）、口腔炎（59.1% vs 72.1%）和腹瀉（45.5% vs 48.8%）,?！?級治療相關AE發(fā)生率分別為45.5%和46.5%。厄達替尼聯(lián)合cetrelimab組中有1例繼發(fā)于肺衰竭的cetrelimab相關死亡,。

厄達替尼聯(lián)合cetrelimab證實了有臨床意義的療效且耐受性良好,。本研究進一步支持在一線順鉑不耐受的患者中使用厄達替尼單藥治療FGFRa的mUC。安全性與既往厄達替尼和cetrelimab報道的結果一致,，且聯(lián)合方案并未增加毒性,。

?EV-103隊列A的安全性和有效性分析

雖然目前順鉑不耐受的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（locally advanced or metastatic urothelial carcinoma，la/mUC）治療選擇多樣,，包括基于卡鉑的化療方案,、PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療和阿維魯單抗維持治療，但有效且持久的一線療法仍迫切需要,。Enfortumab vedotin（EV）和帕博利珠單抗（P）單藥治療既往經(jīng)治的la/mUC患者已經(jīng)提示生存獲益,。來自EV-103劑量遞增/隊列A（DE/A）和隊列K的既往研究也表明，EV+P聯(lián)合方案療效良好且安全性可控。此次報告DE/A隊列接近4年隨訪的最新安全性數(shù)據(jù),，由BICR根據(jù)RECIST v1.1標準評估的療效數(shù)據(jù),，總生存數(shù)據(jù)和后續(xù)治療選擇 [4]。

截至到2022年9月16日,，共有45例la/mUC患者（中位年齡69歲）接受了治療,。所有患者均已停止治療，但仍有18例患者繼續(xù)在研究中（中位隨訪47個月）,。中位9個周期治療后,，BICR評估的cORR為73.3%，DCR為84.4%,，CR比例為15.6%,。中位DOR為22.1個月，12個月DOR為63.9%,。中位PFS為12.7個月,，12個月PFS為55.0%。中位OS為26.1個月,，12個月OS率為83.4%,。

EV最常見的治療相關不良事件是皮膚反應（66.7%）、周圍神經(jīng)病變（62.2%）和眼部疾?。?0.0%）,。P藥最常見的治療相關不良事件是嚴重的皮膚反應（24.4%）、肺炎（8.9%）,、結腸炎（6.7%）和甲狀腺功能減退（6.7%）,。60%的患者隨后接受了癌癥相關治療，包括全身治療（48.9%）,、手術（8.9%）和姑息性放療（8.9%）,。最常用的二線系統(tǒng)性抗腫瘤治療方案包括P藥（17.8%）、含卡鉑的治療（11.1%）和EV（6.7%）,。

EV+P一線治療順鉑不耐受的la/mUC患者具有生存獲益趨勢,，緩解快速且持久。隨著隨訪時間更長,，該方案的安全性依然可控且穩(wěn)定,，未出現(xiàn)新的安全問題。該結果與既往DE/A研究者評估的數(shù)據(jù)一致,，支持正在進行的Ⅲ期EV+P治療UC的臨床試驗。

后線治療

?厄達替尼治療FGFR突變患者

約20%的mUC患者存在成纖維細胞生長因子受體改變（FGFRalt）,。厄達替尼（Erda）是一種口服的選擇性泛FGFR酪氨酸激酶抑制劑,，已獲批用于鉑類治療后進展的FGFR3/2alt的局部晚期或轉移性尿路上皮癌治療。這項III期的THOR研究探索了厄達替尼相比于研究者選擇的化療，在既往1線或2線治療（包括PD-(L)1單抗藥物）后進展的mUC患者中是否帶來生存獲益[5],。

研究共納入266例患者,，136例患者接受厄達替尼治療，130例接受研究選擇的化療,。中位年齡為67歲,；30%的患者既往接受過1線全身治療，70%接受過2線全身治療,；74%存在內(nèi)臟轉移,；90%為PD-L1低表達(CPS <10)。中位隨訪時間為15.9個月,。研究達到了主要終點,，厄達替尼顯著提高了患者OS并將死亡風險降低了36%；中位OS為1年,。與化療相比,，厄達替尼還顯著改善了中位PFS（5.6個月vs 2.7個月）和ORR（46% vs 12%）。

沒有新的安全事件發(fā)生,。厄達替尼和化療患者的嚴重治療相關不良事件(TRAE)發(fā)生比例為13%和24%,，3/4級TRAE事件發(fā)生率為46%和46%。因TRAEs導致死亡的患者分別為1例和6例,。厄達替尼組TRAE導致劑量減少的比例更大(66% vs 21%),；因TRAE而停藥的比例分別為8%和13%。厄達替尼組23例（17%）患者發(fā)生了中心性漿液性視網(wǎng)膜病變（1-2級為20例患者）,。該研究結果表明,，在既往PD-(L)1治療后的伴FGFRalt的晚期/mUC患者中，厄達替尼顯著改善了OS,、PFS和ORR,。厄達替尼毒性與已知的安全性一致。

?阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼的療效

基于免疫檢查點抑制劑（ICI）的治療是轉移性腎透明細胞癌的標準一線治療,。ICI治療期間或治療后疾病進展的治療選擇有限,，僅有卡博替尼（cabo）等藥物。CONTACT-03評估了在既往ICI治療期間或之后發(fā)生進展的轉移性RCC患者中,，阿替利珠單抗（atezo）聯(lián)合卡博替尼對比卡博替尼單藥方案的療效和安全性[6],。

研究共納入522例患者，其中263例接受atezo +卡博替尼治療,，259例接受卡博替尼單藥治療,，兩組中一線治療使用過ICI的比例分別為55%和51%，肉瘤樣特征的RCC比例為10%和11%,。在數(shù)據(jù)截止時（2023年1月3日）,，中位隨訪時間為15.2個月,。阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼與卡博替尼相比，沒有PFS或OS獲益,。兩組的ORR均為41%,；阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼的DOR為12.7（95% CI：10.5-17.4）個月，卡博替尼為14.8（95% CI：11.3-20.0）個月,。

在安全性評估中,，全因3/4級不良事件（AE）分別為68%（177/262）和62%（158/256）；全因5級AE發(fā)生率分別為6%和4%,。因AE導致退組的比例分別為16%和4%,。研究表明，在卡博替尼中加入阿替利珠單抗并沒有改善臨床結果,，并導致既往接受ICI治療或之后進展的RCC患者的毒性增加,。該研究結果警惕我們在其他瘤種中也需要謹慎對待這種聯(lián)合治療策略。

參考文獻

1. Galsky M D, Arija J á A, Bamias A, et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial[J]. The Lancet, 2020, 395(10236): 1547-1557.

2. Enrique Grande, Aristotelis Bamias, Matt D. Galsky, et al. Overall survival (OS) by response to first-line (1L) induction treatment with atezolizumab (atezo) + platinum/gemcitabine (plt/gem) vs placebo + plt/gem in patients (pts) with metastatic urothelial carcinoma (mUC): Updated data from the IMvigor130 OS final analysis. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 4503)

3. Arlene O. Siefker-Radtke, Thomas Powles, Victor Moreno, et al. Erdafitinib (ERDA) vs ERDA plus cetrelimab (ERDA+CET) for patients (pts) with metastatic urothelial carcinoma (mUC) and fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRa): Final results from the phase 2 Norse study. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 4504)

4. Shilpa Gupta, Jonathan E. Rosenberg, Rana R. McKay, et al. Study EV-103 dose escalation/cohort A: Long-term outcome of enfortumab vedotin + pembrolizumab in first-line (1L) cisplatin-ineligible locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC) with nearly 4 years of follow-up. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 4505)

5. Yohann Loriot, Nobuaki Matsubara, Se Hoon Park, et al. Phase 3 THOR study: Results of erdafitinib (erda) versus chemotherapy (chemo) in patients (pts) with advanced or metastatic urothelial cancer (mUC) with select fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRalt). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA4619)

6. Toni K. Choueiri, Laurence Albiges, Piotr Tomczak, et al. Efficacy and safety of atezolizumab plus cabozantinib vs cabozantinib alone after progression with prior immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment in metastatic renal cell carcinoma (RCC): Primary PFS analysis from the phase 3, randomized, open-label CONTACT-03 study. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA4500)

 

史艷俠 教授

主任醫(yī)師,、教授,、博士生導師

中山大學腫瘤防治中心內(nèi)科副主任

中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事

中國抗癌協(xié)會青年常務理事

中國抗癌協(xié)會少見病及原發(fā)灶不明腫瘤專委會副主委

中國抗癌協(xié)會臨床化療專業(yè)委員會常委，青委會常務副主委

中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會委員

廣東省醫(yī)學會腫瘤內(nèi)科分會候任主委兼青委會主委

廣東省胸部腫瘤防治研究會乳腺癌分會副主任委員

廣東省女醫(yī)師協(xié)會乳腺癌分會副主任委員

廣東省臨床醫(yī)學會腫瘤遺傳專業(yè)委員會主任委員

廣東省抗癌協(xié)會CMUP專業(yè)委員會主任委員

中國老年保健協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會主任委員