奧希替尼顯著改善了EGFR突變患者的預(yù)后,，但奧希替尼耐藥難以避免,，奧希替尼耐藥后的治療方案一直是研究熱點。今年ESMO大會報道了Amivantamab（JNJ-372,，簡稱AMI）聯(lián)合拉澤替尼（Lazertinib）治療奧希替尼耐藥的非小細胞肺癌的兩項研究,，研究結(jié)果顯示AMI+拉澤替尼治療奧希替尼耐藥的客觀緩解率在30-40%，聯(lián)合療法有廣泛的應(yīng)用前景,。

AMI是EGFR/MET雙靶抗體,，已獲美國FDA批準用于經(jīng)治的EGFR 外顯子20 插入突變NSCLC治療,。拉澤替尼是第三代EGFR-TKI,，已在韓國獲批用于EGFR T790M突變NSCLC治療。臨床前研究顯示兩者聯(lián)合可提高療效,。

圖一 臨床前研究顯示AMI+拉澤替尼相比單藥腫瘤縮小更多,，控制時間更長

ESMO大會報道了CHRYSALIS研究中，AMI單藥（121例）或AMI聯(lián)合拉澤替尼（45例）治療奧希替尼耐藥的EGFR突變NSCLC的療效和安全性,。

AMI單藥組相比聯(lián)合組先前的治療線數(shù)更多,，接受過含鉑化療的比例更高，同時具有EGFR\MET耐藥機制的比例也更高,。

圖二 AMI單藥組和聯(lián)合組患者基線特征

療效分析顯示AMI單藥組的確認的ORR為19%,，未經(jīng)確認的ORR為27%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）5.9個月,，臨床獲益率（CBR）48%,，中位無進展生存期（PFS）為4.2個月。

AMI+拉澤替尼組的ORR為36%,，中位DOR為9.6個月,，CBR為64%，中位PFS為4.9個月,。

AMI單藥出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病進展的患者比例為17%,，而AMI+拉澤替尼組為7%。

總的來說聯(lián)合治療相比單藥治療提高了緩解率,，延長了緩解時間,，對CNS的保護也較好。

圖三 AMI單藥組和聯(lián)合組療效匯總

不良事件方面,，輸液反應(yīng)是最常見的,，但都是輕微的，一般只在第一劑出現(xiàn),。AMI+拉澤替尼相比單藥AMI明顯提高了腹瀉的發(fā)生率（22% VS 7%）,。此外聯(lián)合治療相比單藥的肺炎/間質(zhì)性肺病發(fā)生率也有所提高（4% VS 2%）。好在這些不良反應(yīng)的總體發(fā)生率都不算很高,。

圖四 不良事件匯總

基于CHRYSALIS研究的結(jié)果,，開展了CHRYSALIS-2研究，進一步驗證AMI+拉澤替尼的療效,。CHRYSALIS-2研究分為A,、B、C,、D四個隊列,，今年ESMO大會報道了CHRYSALIS-2研究中隊列A的研究結(jié)果,。

CHRYSALIS-2研究的隊列A納入奧希替尼耐藥和含鉑化療耐藥的患者,，隊列A又細分為兩組,，一組為目標人群，即患者奧希替尼耐藥（一線二線均可）,，含鉑化療耐藥,，含鉑化療為入組前最后一線治療。另一組為重度治療人群,，同樣是奧希替尼耐藥,，含鉑化療耐藥，但不限制治療線數(shù),，意味著患者接受過的化療方案不只有含鉑化療,。

圖五 CHRYSALIS-2 隊列A研究設(shè)計

結(jié)果目標人群中29例患者療效可評估，中位隨訪4.6個月,，ORR為41%,，CBR為69%，中位治療時間4.2個月,。緩解迅速,，中位起效時間為1.4個月。

12例客觀緩解的患者中8例疾病仍未進展,，繼續(xù)治療,。

12例疾病穩(wěn)定患者中5例仍在治療，最長治療時間超過6.9個月,。

圖六 目標人群療效匯總,，從左下蜘蛛圖可見療效持久

重度治療人群中47例可評估療效，中位隨訪時間4.5個月,，ORR為21%,，CBR為51%，中位治療時間3.7個月,，中位起效時間1.5個月,。

10例部分緩解患者全部疾病無進展，仍在繼續(xù)治療,。

26例疾病穩(wěn)定患者中10例仍在治療,，最長治療時間超過9.6個月。

圖七 重度治療人群療效匯總,，左下蜘蛛圖可見療效持久

安全性與之前的研究相似,，主要是輸液反應(yīng)，還有皮疹,、口腔炎,、甲溝炎、腹瀉,、惡性等EGFR抑制劑常見不良反應(yīng),?！?級的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為37%，4例患者（3%）出現(xiàn)肺炎/間質(zhì)性肺病,。

不良事件導(dǎo)致11%的患者終止治療,，18%的患者降低藥物劑量，46%的患者暫停治療,。

圖八 隊列A安全性匯總

CHRYSALIS-2 研究隊列A的研究數(shù)據(jù)顯示AMI+拉澤替尼治療奧希替尼耐藥且含鉑化療耐藥的患者有明確而持久的療效,。相比目標人群，重度治療人群的緩解率較低,，但臨床獲益的患者療效依然持久,，這可能是因為經(jīng)歷多線靶向治療和化療的重度治療人群耐藥機制更復(fù)雜，有更高比例非EGFR\MET耐藥機制,，對于重度治療人群依據(jù)生物標志物篩選患者可能會提高緩解率,。

目前隊列A的招募已經(jīng)結(jié)束，隊列B（EGFR 外顯子20插入突變）,、隊列C（罕見EGFR突變）,、隊列D（奧希替尼耐藥，驗證相關(guān)生物標志物）仍在招募患者,，入組患者接受AMI+拉澤替尼治療,。此外AMI+拉澤替尼對比奧希替尼一線治療常見EGFR突變的III期臨床研究MARIPOSA已經(jīng)開展。

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