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引 言  腦炎是一種綜合征,，其特征是精神狀態(tài)改變,，并伴有急性發(fā)熱、癲癇發(fā)作,、神經(jīng)功能缺損,、腦脊液（CSF）細(xì)胞增多、神經(jīng)影像學(xué)和腦電圖（EEG）異常[1],。腦炎有多種病因,，包括感染、自身免疫性,、代謝性,、腫瘤性等[2]，其中嗜神經(jīng)性病毒引起的腦炎最常見,。  流行病學(xué) 在美國,，每年約7/10萬人因腦炎住院，其中約一半的患者病因未明,。在明確病因的腦炎中,，20%~50%是由病毒感染引起。單純皰疹病毒（HSV）腦炎占已確診病毒腦炎的50%~75%,，其次為水痘帶狀皰疹病毒（VZV）,、腸道病毒和蟲媒病毒。HSV腦炎可發(fā)生于不同年齡的患者中,，且不受季節(jié)和地域的影響,；而蟲媒病毒腦炎因季節(jié)和地域的不同發(fā)病率有較大的差異。 臨床特征 發(fā)熱,、意識水平發(fā)生改變（精神錯亂、行為異常）或下降（程度從輕度嗜睡到昏迷）,，以及有局灶性或彌漫性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征,。腦炎患者可能會產(chǎn)生幻覺、躁動,、人格改變,、行為障礙，有時還會出現(xiàn)明顯的精神癥狀,。許多腦炎患者會出現(xiàn)局灶性或全身性癲癇發(fā)作,。幾乎所有可能的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)障礙都曾在病毒性腦炎病例中被報道過,，其癥狀和體征反映了感染和炎癥反應(yīng)的部位。最常見的局灶性體征包括失語,、共濟(jì)失調(diào)、上或下運(yùn)動神經(jīng)元性肌無力,、非自主活動（如肌陣攣,、震顫）和腦神經(jīng)癥狀（如眼肌麻痹、面肌無力）,。下丘腦-垂體軸受累可能導(dǎo)致體溫失調(diào),、尿崩癥或抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征(SIADH)[4]。嗜神經(jīng)性病毒可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的病理損傷,。 HSV腦炎 一項(xiàng)關(guān)于單純皰疹病毒引起顳葉腦炎與其他病因引起的顳葉腦炎臨床和影像學(xué)特征回顧性研究發(fā)現(xiàn)：大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,，包括意識障礙、失語,、幻覺和運(yùn)動障礙在不同類型的腦炎中沒有差異,；但單純皰疹病毒引起的腦炎更容易出現(xiàn)急性癥狀（88% vs 64%），發(fā)熱（80% vs 49%）,，皮疹少見（2% vs 15%）[5],。HSV腦炎MRI特征為顳葉和額葉眶面及島葉皮層水腫。EEG腦電圖表現(xiàn)為早期非特異性慢波或晚期的“PLEDS”（周期性單側(cè)癲癇樣放電）[6],。高達(dá)50%HSV腦炎患者的腦脊液可能是出血性的[7],。 VZV腦炎 在兒童中，VZV腦炎通常與水痘同時發(fā)生,，可能是潛伏感染被重新激活,。VZV血管病變可引起腦和脊髓缺血性梗死，灰質(zhì)和白質(zhì)交界處病變是診斷的重要線索[7-8],。 EBV腦炎 EBV 腦炎患者更可能出現(xiàn)非特異性前驅(qū)癥狀,，而不是典型的單核細(xì)胞增多癥綜合征。臨床上可能很難將 EBV 腦炎與其他病毒性腦炎區(qū)分開來,。在腦 MRI上可以在基底神經(jīng)節(jié)區(qū)看到局灶性病變,，這可能有助于鑒別診斷[7]。 HHV-6腦炎 通常HHV-6 腦炎發(fā)生在2歲以下或免疫功能低下的患者中,，同時累及胃腸道并伴共濟(jì)失調(diào)和抽搐,，腦MRI可觀察到顳葉T2WI 呈高信號。 腸道病毒腦炎 腸道病毒腦炎患者通常會出現(xiàn)腹瀉,、嘔吐,、手足口病、皰疹性咽峽炎或其他類型的皮疹,。腦部 MRI 顯示中腦,、腦橋和髓質(zhì)的T2WI和 FLAIR高信號,，尤其是腸道病毒71型 (EV71) 感染[7]。 蟲媒病毒腦炎 與腦炎相關(guān)的蟲媒病毒常見的為黃病毒屬（登革熱和寨卡病毒）和甲病毒屬（基孔肯雅病毒）,。寨卡病毒腦炎MRI顯示皮層和皮層下白質(zhì)T2WI 高信號和皮層水腫,。 基孔肯雅腦炎多見于 1 歲以下嬰兒，目前還沒有特征性的MRI發(fā)現(xiàn)[7],。 病毒性腦炎診斷 腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1[7] 表1. 腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)
病毒性腦炎診斷方法 在懷疑可能或很可能的感染性腦炎后，最好確定具體的病因,。病毒性腦炎常規(guī)檢測包括腦脊液常規(guī)與生化,、影像學(xué)檢查、針對DNA病毒PCR檢測和RNA病毒RT-PCR檢測[1,7],。 腦脊液常規(guī)與生化：病毒性腦炎患者腰椎穿刺壓力可能增加,，腦脊液檢查顯示淋巴細(xì)胞增多、蛋白輕度升高和葡萄糖正常,。 腦部MRI：可能會有特征性的表現(xiàn),，特別是HSV腦炎。盡管嗜神經(jīng)性病毒可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的病理損傷,，但僅僅依靠影像學(xué)建立明確的病因診斷很困難,。 腦電圖：超過80%病毒性腦炎患者腦電圖異常，表現(xiàn)為彌漫性高振幅慢波和/或局灶性癲癇樣活動[7],。 病原學(xué)檢查： 在免疫正?；颊咧校紫葢?yīng)該檢測單純皰疹病毒1型（HSV-1）,、單純皰疹病毒2型（HSV-2）,、水痘帶狀皰疹病毒（VZV）、腸道病毒,，3歲以下兒童還應(yīng)檢測細(xì)小病毒,。這些檢測未能診斷的情況下，建議進(jìn)行二級和三級檢測,。二級檢測包括巨細(xì)胞病毒（CMV）,、人類皰疹病毒6型和7型（HHV-6和HHV-7）、人類皰疹病毒4型（EBV）和人類免疫缺陷病毒（HIV）檢測,。免疫功能低下患者初始檢測應(yīng)包括二級檢測,，見表2[1]。 表2.根據(jù)免疫狀態(tài)評估腦炎患者病毒檢測
(1) 血清學(xué)檢測：腦脊液IgM血清學(xué)檢測可能有助于診斷由蟲媒病毒,、VZV,、EBV,、麻疹病毒、腮腺炎病毒,、風(fēng)疹病毒,、狂犬病病毒或其他原因引起的腦炎。 (2) PCR檢測：對咽喉和鼻咽標(biāo)本進(jìn)行病毒PCR或RT-PCR可能有助于確定腺病毒感染,、流感病毒或麻疹病毒的診斷,；唾液檢測可能有助于診斷腮腺炎病毒或狂犬病病毒；糞便樣本檢測可能有助于診斷腸道病毒感染[1],。 (3) 多重PCR檢測：快速檢測腦脊液樣本中與腦膜炎和腦炎相關(guān)的多種病原體，包括七種病毒（HSV-1,、HSV-2,、VZV、腸道病毒,、CMV,、HHV-6和細(xì)小病毒）。 (4) 宏基因組高通量測序技術(shù)( Metagenomic next-generation sequencing,，mNGS)：隨著測序技術(shù)的發(fā)展,，mNGS在臨床感染性疾病診斷中的應(yīng)用越來越廣泛。 mNGS在病毒性腦炎診斷中的應(yīng)用 一項(xiàng)關(guān)于不明原因（常規(guī)檢測陰性）腦膜腦炎患者meta分析結(jié)果顯示：mNGS將不明原因腦膜腦炎患者的病毒診斷率提高10.88%,。溫帶氣候區(qū)(美國,、歐盟)的病毒診斷率提高5.36%，熱帶,、亞熱帶氣候區(qū)（亞洲,、非洲）的病毒診斷率提高21.61%[9]，見圖1,。
圖1.mNGS診斷不明原因腦膜腦炎隊(duì)列研究森林圖 另一項(xiàng)來自越南傳染病三級傳染病醫(yī)院研究,，評估了mNGS在腦膜腦炎患者腦脊液（CSF）病原檢測中的效能[10]。研究結(jié)果顯示： ① 22.7%可通過常規(guī)方法檢出病毒,；21.2%可通過mNGS檢出病毒,。常規(guī)方法聯(lián)合mNGS檢出率為34.8%。 ② mNGS檢出HSV陽性5例（5/7）,，VZV 1例（1/1）,，腮腺炎病毒（MuV）1例（1/4），未檢出登革熱病毒（DENV）和日本腦炎病毒（JEV）,。 ③ mNGS從7例不明原因腦膜炎患者樣本中檢出腸道病毒（EV）,，見圖2。 本研究認(rèn)為mNGS可以準(zhǔn)確檢測腦膜腦炎患者腦脊液中的嗜神經(jīng)病毒,。
圖2. 常規(guī)方法與mNGS研究結(jié)果 治療 目前尚無特效治療病毒性腦炎的方法,，一般多采用綜合治療,，以抗病毒及對癥支持治療為主。輕癥者給予抗病毒（抗病毒用藥見表3）,、降顱內(nèi)壓及保護(hù)腦細(xì)胞等治療; 重癥者給予丙種球蛋白以及激素等治療,，輔助高壓氧、中醫(yī)中藥,、營養(yǎng)腦細(xì)胞,、自由基清除劑等提高治療效果，盡可能降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生及死亡率,。 表3. 抗病毒藥物抗病毒譜[11]
病毒性腦炎病死率和致殘率較高,，應(yīng)盡一切可能利用流行病學(xué)信息、臨床表現(xiàn)和輔助檢查確定病因,。診斷不僅需鑒別不同病毒,，還需要考慮其他感染和免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如急性播散性腦脊髓炎和自身免疫性腦炎,。當(dāng)高度懷疑病毒性腦炎時,，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療直到確定腦炎病因。mNGS有助于識別腦炎,、腦膜腦炎和不明原因腦膜炎的潛在病毒感染病因,。 參考文獻(xiàn) [1] Kenneth L Tyler. Acute Viral Encephalitis.N Engl J Med.2018 Aug 9;379(6):557-566. [2] Mark Ellul，Acute encephalitis - diagnosis and management.Clin Med (Lond). 2018 Mar;18(2):155-159. [3] Junhong Ai,et al.Etiology and prognosis of acute viral encephalitis and meningitis in Chinese children: a multicentre prospective study.BMC Infect Dis. 2017; 17: 494. [4] 胡必杰等.哈里森感染病學(xué)（中文第一版）[M]. 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,，2019. [5] Felicia C. Chow，et al.Use of Clinical and Neuroimaging Characteristics to Distinguish Temporal Lobe Herpes Simplex Encephalitis From Its Mimics.Clin Infect Dis. 2015 May 1; 60(9): 1377–1383. [6] P G E Kennedy. Viral encephalitis: causes, differential diagnosis, and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75 Suppl 1(Suppl 1):i10-5. [7] Bruna Klein da Costa, et al.Viral encephalitis: a practical review on diagnostic approach and treatment.J Pediatr (Rio J).Mar-Apr 2020;96 Suppl 1:12-19. [8] Don Gilden,et al.Varicella zoster virus vasculopathies: diverse clinical manifestations, laboratory features, pathogenesis, and treatment.Lancet Neurol. 2009 Aug;8(8):731-40. [9] Ellen C Carbo,et al. Viral metagenomic sequencing in the diagnosis of meningoencephalitis: a review of technical advances and diagnostic yield.Expert Rev Mol Diagn.2021 Nov;21(11): 1139- 1146. [10] Nguyen Thi Thu Hong,，et al. Performance of Metagenomic Next-Generation Sequencing for the Diagnosis of Viral Meningoencephalitis in a Resource-Limited Setting.Open Forum Infect Dis.2020 Feb 8;7(3):ofaa046. [11] 范洪偉. 熱病桑福德抗微生物治療指南（新譯第50版）[M].中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,，2022. 【Hi課堂】中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染系列（一）——細(xì)菌性腦膜炎 【Hi課堂】中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染系列（二）——中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病 【Hi課堂】中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染系列（三）——神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 【Hi課堂】中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染系列（四）——隱球菌性腦膜炎 參考文獻(xiàn) [1] Kenneth L Tyler. Acute Viral Encephalitis.N Engl J Med.2018 Aug 9;379(6):557-566. [2] Mark Ellul，Acute encephalitis - diagnosis and management.Clin Med (Lond). 2018 Mar;18(2):155-159. [3] Junhong Ai,et al.Etiology and prognosis of acute viral encephalitis and meningitis in Chinese children: a multicentre prospective study.BMC Infect Dis. 2017; 17: 494. [4] 胡必杰等.哈里森感染病學(xué)（中文第一版）[M]. 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,，2019. [5] Felicia C. Chow，et al.Use of Clinical and Neuroimaging Characteristics to Distinguish Temporal Lobe Herpes Simplex Encephalitis From Its Mimics.Clin Infect Dis. 2015 May 1; 60(9): 1377–1383. [6] P G E Kennedy. Viral encephalitis: causes, differential diagnosis, and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75 Suppl 1(Suppl 1):i10-5. [7] Bruna Klein da Costa, et al.Viral encephalitis: a practical review on diagnostic approach and treatment.J Pediatr (Rio J).Mar-Apr 2020;96 Suppl 1:12-19. [8] Don Gilden,et al.Varicella zoster virus vasculopathies: diverse clinical manifestations, laboratory features, pathogenesis, and treatment.Lancet Neurol. 2009 Aug;8(8):731-40. [9] Ellen C Carbo,et al. Viral metagenomic sequencing in the diagnosis of meningoencephalitis: a review of technical advances and diagnostic yield.Expert Rev Mol Diagn.2021 Nov;21(11): 1139- 1146. [10] Nguyen Thi Thu Hong,，et al. Performance of Metagenomic Next-Generation Sequencing for the Diagnosis of Viral Meningoencephalitis in a Resource-Limited Setting.Open Forum Infect Dis.2020 Feb 8;7(3):ofaa046. |
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