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通信作者：申昆玲,Email：[email protected] 作者單位：1深圳市兒童醫(yī)院呼吸科,，深圳 518038;2國家兒童醫(yī)學中心,，國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心，首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院呼吸科,，北京 100045 本文刊發(fā)于 中華實用兒科臨床雜志,2022,37(22):1700-1704. 引用本文：陳杰華,鄭躍杰,申昆玲.兒童囊性纖維化的抗生素應用——英國皇家布朗普頓醫(yī)院兒童囊性纖維化照護臨床指南（2020）解讀[J].中華實用兒科臨床雜志,2022,37(22):1700-1704.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220201-00123. CF是歐美國家白種人最常見的影響壽命的常染色體隱性遺傳病,，在活產(chǎn)兒中的發(fā)病率為1/3 000~1/2 000。雖然CF在亞洲國家發(fā)病率相對較低,，但隨著對疾病認識的提高和基因診斷的廣泛應用,，近5年來我國報道病例逐漸增多［3］，但多數(shù)醫(yī)療中心仍只有少量病例,。CF的臨床管理,，尤其是對其中呼吸道病原監(jiān)測,，抗感染治療原則，肺病急性加重和病原慢性感染時的抗生素選擇,、療程等重要問題的認識還有待提高,。 皇家布朗普頓醫(yī)院（Royal Brompton Hospital）是英國最大的心臟和肺部專科醫(yī)療中心,，也是國際知名的CF診治中心,。該機構(gòu)自1994年首次出版兒童CF臨床指南（以下稱指南）以來，每3年更新1次,，2017年第7版開始同步上線手機APP（www.rbht.nhs.uk/childrencf）,，已被50多個國家和地區(qū)的醫(yī)護人員下載和使用。該指南在2020年更新至第8版,，內(nèi)容詳盡,，指引清晰，是非常實用的CF臨床參考工具?，F(xiàn)就該指南呼吸道管理章節(jié)中有關抗生素應用的部分內(nèi)容進行解讀,。 當CF肺病急性加重時,，如一般情況尚好，通常先口服抗生素治療,。適當療程后,，如仍有癥狀或病原培養(yǎng)陽性，則需考慮住院使用靜脈抗生素,。開始為經(jīng)驗性用藥,，痰培養(yǎng)結(jié)果出來后應確?？股啬芨采w所有病原。如體外藥敏試驗顯示耐藥,，而實際治療后臨床好轉(zhuǎn),，不需要更換藥物；如經(jīng)驗性治療無效,，不管藥敏試驗如何均需調(diào)整藥物,，尚無證據(jù)表明體外藥敏試驗與臨床結(jié)局相關。 CF和非CF患者的藥代動力學不同［4］,，CF患者的腎臟清除率更高,。為確保藥物在組織中高濃度和在痰液中高滲透性，需足量使用抗生素,。一般按治療嚴重感染選擇劑量范圍的高值,。 抗生素療程2周以上,，一般在癥狀消失后再用1周。如果用藥2周癥狀還未消失,，應復診評估,。治療不順利時,，臨床應注意區(qū)分是治療無效還是好轉(zhuǎn)后再次感冒，前者需要靜脈滴注抗生素,，后者可重復口服抗生素1個療程,。 CF患者是重癥流感的高危人群,，在流感流行季節(jié)，除非已接種流感疫苗,，否則應進行藥物預防,。但對于流感確診病例，在抗流感病毒治療基礎上,，指南未推薦常規(guī)使用抗生素,。 嚴重的肺病急性加重患者應住院使用靜脈抗生素，藥物選擇原則：未感染過Pa或近3年Pa陰性（需包括停用霧化抗生素后1年的病原培養(yǎng)）,，推薦使用美羅培南靜脈滴注,。慢性Pa感染，包括正在霧化抗生素治療的患者,，首選頭孢他啶 妥布霉素靜脈滴注,，既往藥敏或該患者既往治療經(jīng)驗提示其他組合效果更好者除外,。如新近分離到病原，則參照相應病原的治療原則,。如過去1年內(nèi)分離出金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus,，Sa），建議加替考拉寧,。 CF患者肺病急性加重,、病原不明時，Pa是最常見,、經(jīng)驗性治療必須覆蓋的病原,。對于曾經(jīng)感染或慢性感染Pa患者，指南建議至少予2種抗生素的強有力治療,。推薦的氨基糖苷類抗生素妥布霉素,，在我國兒科臨床使用甚少，頭孢他啶 美羅培南可能作為一種替代組合,。 指南還強調(diào)治療前后檢查肺功能以指導相關治療和療程,，因為既往研究表明，肺病急性加重時即使給予強有力的治療,，仍有25%的患者肺功能無法恢復到肺病急性加重前的基線水平［8］,。 5.1.1 預防性治療 指南建議新生兒篩查診斷CF即開始口服氟氯西林預防Sa感染，直到3歲,。3歲后,，僅反復培養(yǎng)到Sa的患兒（應評估原因，如用藥依從性）才繼續(xù)預防使用,。 5.1.2 Sa引起肺病急性加重 不管是否在用氟氯西林預防,，如檢出Sa，且考慮是肺病急性加重的病因,，則給予4周治療劑量的氟氯西林或阿莫西林克拉維酸鉀,。 5.1.3 首次檢出Sa 如臨床情況良好，且正接受氟氯西林預防性治療,，予口服阿莫西林克拉維酸鉀4周,；臨床情況良好，但未接受氟氯西林預防性治療,，予口服氟氯西林4周,；臨床情況不太好，予住院使用靜脈抗生素,，一線用藥為美羅培南 妥布霉素 替考拉寧，14 d,。 5.1.4 Sa再生長 如距離首次檢出不到6個月,，予口服氟氯西林4周,；或如果距離首次檢出超過6個月，與首次檢出的治療措施相同,；或如果再次根除后6個月內(nèi)還有再次生長,，則予口服2種抗葡萄球菌的抗生素（如利福平和夫西地酸）4周。 5.1.5 Sa慢性感染 如果1年超過2次檢出Sa,，考慮慢性感染,，予氟氯西林預防性治療（如患兒<3歲，本身就需要預防性用氟氯西林）,，如效果不佳注意評估用藥依從性,，可能需要選擇多西環(huán)素或霧化吸入萬古霉素。另一種策略是更積極的間歇性治療,，如多西環(huán)素,、阿莫西林克拉維酸鉀、夫西地酸聯(lián)合利福平,、復方磺胺甲噁唑,。可能還需使用利奈唑胺,。對于年長兒,，如果2年沒有檢出Sa，考慮停止預防性用藥,。 5.1.6 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,，MRSA）感染 數(shù)據(jù)顯示，MRSA對CF患者的肺功能有不利影響,，指南建議在痰或咽咳嗽拭子中首次檢出MRSA應予根除治療,，首選利福平 復方磺胺甲噁唑口服2周；二線用藥為夫西地酸或甲氧芐啶 利福平,。注意肝毒性,。同時還要確保全家人均進行Sa去定植處理，如使用氯己定漱口水,、氯己定身體濕巾及鼻用莫匹羅星,。 治療MRSA有效的靜脈藥物有萬古霉素和替考拉寧，替考拉寧不要求檢測血藥濃度,，故為首選,。當傳統(tǒng)藥物不起作用時，考慮使用口服或靜脈利奈唑胺,，目標療程2周,。對于延長療程（4周或4周以上）或重復療程的患者，注意血細胞減少和視神經(jīng)病變的潛在不良反應。 綜上可見指南積極的預防或根除Sa策略,，從預防性治療到無癥狀檢出都予積極干預,。然而，不同國家的指南對這個問題的推薦意見并不一致,。2009年至2016年美國CF基金會的相關指南指出,，目前研究證據(jù)不足以支持或反對CF患者進行Sa預防性治療和無癥狀性Sa感染的治療［9-11］。2020年一篇系統(tǒng)綜述指出預防性治療可減少Sa的檢出,，但臨床意義不明確,；而經(jīng)4~6年預防性治療后，Pa的檢出有增加趨勢［12］,。2021年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)CF指南建議,，如肺病穩(wěn)定，不需要常規(guī)用抗生素抑制葡萄球菌,，包括MRSA的慢性感染［13］,。加上我國目前抗生素管理原則和家長依從性問題，實際臨床也不太可能進行長期預防性治療Sa,。針對這個問題,，國外有多中心的隨機、對照研究正在進行,。 5.2 Pa 5.2.1 首次檢出Pa 如咽咳嗽拭子培養(yǎng)陽性,，采取根除策略：口服環(huán)丙沙星（如狀態(tài)不好，則使用二聯(lián)的靜脈抗生素）3周,，聯(lián)合妥布霉素霧化（2次/d）,，1個月。如首次培養(yǎng)出的是黏液型Pa,，建議口服環(huán)丙沙星3周,，聯(lián)合霧化治療（妥布霉素1個月/多黏菌素1個月/妥布霉素1個月）共3個月?；純涸谕瓿赏撞济顾仂F化療程1~2周后采集痰（或誘導痰）培養(yǎng),，以確定根除治療是否成功。如痰培養(yǎng)陰性,，但患兒仍有癥狀應取支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid,，BALF）培養(yǎng)。 5.2.2 根除治療失敗 首次根除治療有10%~20%的失敗率,，治療根據(jù)患者情況而定,。如情況良好，再口服環(huán)丙沙星3周（如對環(huán)丙沙星耐藥,，根據(jù)藥敏試驗并考慮使用氯霉素）,，同時再給予霧化吸入治療3個月（妥布霉素1個月/多黏菌素1個月/妥布霉素1個月）,。 3個月霧化吸入治療后，如根除再次失敗,，建議予頭孢他啶 妥布霉素靜脈滴注,。也考慮使用氨曲南霧化吸入。 5.2.3 根除后,，后續(xù)再生長 如培養(yǎng)陰性6個月后再分離培養(yǎng)到Pa，一般考慮為新的菌株,，需治療,。口服環(huán)丙沙星3周 霧化妥布霉素1個月再次根除治療,。如狀態(tài)不好,，給予二聯(lián)抗生素靜脈滴注2周。療程結(jié)束后復查病原培養(yǎng),。 如已知兒童患有Pa慢性感染,，且正在長期霧化吸入抗生素治療，臨床情況良好,，可能不需要額外治療,。 5.2.4 長期霧化吸入抗生素 如根除治療后1年內(nèi)再次檢出Pa，給予再次根除治療后,，建議使用長期抗生素霧化吸入治療,，通常選擇多黏菌素。 如根除治療后超過1年再次檢出Pa,，給予再次根除治療后,，一般不啟動長期抗生素霧化吸入治療。 如在使用交替霧化多黏菌素/妥布霉素的情況下,，仍有Pa再生長,，可考慮氨曲南霧化作為三線用藥，療程1個月,?？赡苄枰總€月交替使用氨曲南聯(lián)合多黏菌素或妥布霉素霧化。 如已有2年未培養(yǎng)出Pa,，可考慮停止長期吸入抗生素,。 5.2.5 治療Pa的靜脈抗生素 參考Pa的藥敏結(jié)果，一線用藥為頭孢他啶 妥布霉素,；二線用藥為美羅培南 妥布霉素（如同時有Sa生長,，可作為一線）。后續(xù)選擇（無特殊順序）：氨曲南,、多黏菌素,、阿米卡星。因為過敏問題，包括交叉反應,，很少使用哌拉西林他唑巴坦,。靜脈滴注磷霉素用于≥12歲兒童感染多重耐藥的Pa。靜脈抗生素2周療程后,，病情不能保持穩(wěn)定超過3個月的兒童,，建議可長期應用多黏菌素靜脈滴注。 使用氨基糖苷類藥物應檢查有無已知的腎臟,、聽力問題,。妥布霉素是氨基糖苷類一線用藥，因其具有更好的最小抑菌濃度,、更低的腎毒性和耐藥率,。Pa對慶大霉素耐藥率高于妥布霉素，不建議使用慶大霉素,。 5.2.6 Pa慢性感染 Pa慢性感染指過去一年>50%的樣本培養(yǎng)出Pa（一般每年>4個樣本）,，一線治療為霧化吸入多黏菌素。如持續(xù)治療且依從性好,，但肺功能仍持續(xù)下降,，或過去1年需使用超過1個療程的靜脈抗生素，應考慮使用妥布霉素霧化吸入,。二線治療為輪流用妥布霉素和多黏菌素霧化吸入,，用于慢性Pa感染、有明顯肺部癥狀和肺功能下降的CF患兒,。氨曲南霧化已被批準用于6歲以上患者,，三線治療為氨曲南與多黏菌素，或氨曲南與妥布霉素交替霧化（根據(jù)既往對這些藥物的臨床反應來選擇組合）,，用于二線治療后仍有肺功能逐步喪失（第1秒用力呼氣容積占預測值的百分比每年下降超過2%）,，或仍繼續(xù)需靜脈治療急性加重者（如每年超過2次）。左氧氟沙星霧化制劑未批準用于<18歲患者,。 每1種霧化抗生素的首劑都應該在醫(yī)院給藥,，進行藥物支氣管激發(fā)試驗，在霧化給藥前后進行肺功能檢查（不能配合的幼兒進行血氧飽和度監(jiān)測和肺部聽診）,。如發(fā)生支氣管痙攣,，在霧化抗生素前先吸入支氣管舒張劑，如沙丁胺醇,。 綜上可見,，指南建議積極根除Pa或抑制其繁殖，這個原則不同國家的CF指南基本一致,。這是因為Pa定植或感染與CF患者肺病急性加重,、肺功能惡化和預后不良密切相關,。有所不同的是藥物的選擇，對于新檢出Pa,，本指南建議妥布霉素霧化1個月聯(lián)合環(huán)丙沙星口服3周治療,。2014年美國CF基金會指南則建議，單用妥布霉素霧化吸入治療28 d,，并指出沒有充分證據(jù)表明聯(lián)合環(huán)丙沙星,，或延長療程有額外益處［14］。對于Pa慢性感染,，本指南及NICE指南推薦多黏菌素作為>6歲CF患者吸入治療的一線用藥,，妥布霉素單用（NICE指南）或與多黏菌素和妥布霉素交替使用（本指南）作為一線治療效果欠佳時的二線治療［13］；而2013美國CF基金會指南［10］則推薦妥布霉素霧化吸入1個月,，停1個月的方案。這可能綜合考慮了藥物經(jīng)濟學指標,，因為妥布霉素霧化溶液治療費用較高,。 值得注意的是，目前國內(nèi)兒科臨床很少使用氨基糖苷類,、喹諾酮類抗生素,，且無霧化制劑，這給CF患者肺病急性加重和慢性Pa感染的治療和管理帶來很大限制,。國內(nèi)有學者將妥布霉素注射液用于霧化吸入治療Pa感染,，療效較好且未發(fā)現(xiàn)不良反應［15］，值得進一步研究探討,。 5.3 流感嗜血桿菌 5.3.1 首次檢出流感嗜血桿菌 如患兒一般情況較好,，建議口服阿莫西林克拉維酸鉀4周，必要時聯(lián)合阿奇霉素或克拉霉素,。如沒有根除或癥狀無改善,，進一步用頭孢菌素4周療程。頭孢克肟僅用于一線治療無效,，且病原培養(yǎng)結(jié)果是單一流感嗜血桿菌者,。一般情況不好則需住院使用靜脈抗生素，頭孢他啶 妥布霉素,，14 d,。 5.3.2 流感嗜血桿菌再次生長 距離第1次生長6個月內(nèi)再生長，口服阿莫西林克拉維酸鉀4周,；超過6個月后再生長,，治療方案與首次檢出相同。再次根除后6個月內(nèi)又再次生長,，如不耐藥,，選擇克拉霉素口服14~28 d,。 5.3.3 流感嗜血桿菌慢性感染 流感嗜血桿菌慢性感染不常見。如1年超過2次檢出流感嗜血桿菌,，考慮口服阿莫西林克拉維酸鉀預防,，但證據(jù)不充分且臨床上也在逐漸減少這種預防性使用。流感嗜血桿菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率在增加,；頭孢菌素不用于長期預防,，因其可能增加Pa的檢出。 5.4 洋蔥伯克霍爾德菌復合體（Burkholderia cepacia complex） 5.4.1 根除治療 第1次檢出該菌,，建議使用靜脈抗生素根除治療,，根據(jù)藥敏試驗選擇抗生素，包括美羅培南,、替莫西林,。 5.4.2 慢性抑制治療 該菌對多黏菌素天然耐藥，應選擇霧化吸入頭孢他啶,、美羅培南,、妥布霉素、氨曲南或替莫西林,。長期口服治療可考慮多西環(huán)素,。也可考慮口服甲氧芐啶或復方磺胺甲噁唑治療輕癥患者。 5.5 嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌 嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌往往不是致病原,，也常自然消除,。但在一些患者，嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌與新出現(xiàn)的癥狀和肺功能改變有關,。如伴有癥狀,，選擇口服抗生素治療。藥敏試驗對此病原有時并不可靠,，復方磺胺甲噁唑是最佳選擇,。對復方磺胺甲噁唑無反應者，參考藥敏試驗,，也可使用2~4周療程氯霉素,，或甲氧芐啶，或米諾環(huán)素（>12歲）,、多西環(huán)素（>8歲）,。如達到肺病急性加重標準，且嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌是分離到的單一病原,，可考慮高劑量靜脈復方磺胺甲噁唑（治療耶氏肺孢子菌的劑量）,，可能有必要從低劑量開始，再逐漸增加,。 5.6 NTM NTM指除結(jié)核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌的總稱,。NTM主要存在于水和土壤中,，是低毒力的環(huán)境微生物，僅少部分對人體致病,，但越來越多見于CF患者的肺部感染,。感染肺部者常見鳥分枝桿菌復合群（M avium complex，MAC）和膿腫分枝桿菌復合群（M abscessus complex,MABSC）,。MAC為緩慢生長型,；MABSC為快速生長型，是在英國最常檢出的NTM類型,。一項美國的大樣本多中心臨床研究顯示,，至少1次檢出NTM的CF患者占13%［16］；英國注冊登記的CF患者中,，該數(shù)據(jù)為6%,。 可通過痰、誘導痰或BALF做涂片抗酸染色（AFB）或培養(yǎng)來監(jiān)測NTM,。以下情況應送檢：CF患者年度隨訪（如有痰）,；病情不穩(wěn)定，培養(yǎng)陰性,，臨床考慮NTM；因肺部癥狀加重入院,；曾經(jīng)NTM培養(yǎng)陽性,。 5.6.1 NTM治療原則 CF患者痰中存在NTM，可能是暫時存在,，或定植,，或感染導致了NTM肺病。不是所有患者都可從治療NTM中獲益,，一些NTM可以是共生狀態(tài),，對呼吸功能或營養(yǎng)狀態(tài)無明顯影響（但MABSC常導致嚴重肺病，與預后不良有關）,。如痰中分離出NTM,，后續(xù)2個月內(nèi)應復查2次，看能否自然消除,，10%的MABSC和40%的MAC可自然消除,。 NTM肺病定義為符合臨床和影像標準，且2次或2次以上獨立痰標本培養(yǎng)陽性,，或1次BALF標本培養(yǎng)陽性,，或1次病理標本培養(yǎng)陽性。但NTM的臨床和影像無特異性,，在抗NTM治療時,，首先要確保所有其他可能病原均已被最大程度治療后無效,。患者應接受密切隨訪,，啟動治療應基于個體風險和收益比,。 治療藥物根據(jù)不同種類的NTM而定：MAC需使用3種口服抗生素，療程18個月,。MABSC通常需3周靜脈誘導治療期,，在維持治療期如果情況惡化可能需重復誘導期治療；維持治療用4種藥物,，療程18~24個月,，通常為口服和霧化相組合。 患者在第1次NTM培養(yǎng)陰性后,，至少再治療12個月才能停藥,。在停止治療后超過1年且4次培養(yǎng)陰性，才考慮已根除NTM,。如NTM僅在BALF或誘導痰中檢出,，需復查BALF或誘導痰來評估是否停藥，且在停藥1年時復查,。MABSC根除失敗者可能需要長期抑制治療,，選擇霧化抗生素或2種口服抗生素。 5.6.2 MABSC治療 MABSC往往多重耐藥,，初始抗生素盡量根據(jù)藥敏試驗選擇,。一線治療，先強化治療3周,靜脈阿米卡星 美羅培南 頭孢西?。▋H2周）或替加環(huán)素(12歲以上) 口服阿奇霉素,；然后維持治療,阿米卡星霧化 莫西沙星口服 米諾環(huán)素(12 歲以上) 或復方磺胺甲噁唑口服 阿奇霉素口服，根據(jù)治療反應,，療程>12~18周,。 如一線維持治療期間出現(xiàn)涂片AFB陽性（治療6個月后AFB或培養(yǎng)未能轉(zhuǎn)陰），或臨床無好轉(zhuǎn)或惡化,，C反應蛋白升高,，考慮治療失敗或復發(fā)，這種情況予二線強化和維持治療：強化,，阿米卡星 美羅培南 替加環(huán)素（12歲以上） 頭孢他啶/阿維巴坦靜脈 阿奇霉素或氯苯吩嗪口服3周,；維持，阿米卡星霧化和/或美羅培南霧化,，米諾環(huán)素口服（12歲以上）,，根據(jù)治療反應，療程>12~18周,。持續(xù)根除失敗的嚴重MABSC感染患兒,，可考慮γ-干擾素皮下注射,。 如維持期間因肺病急性加重住院，維持治療應繼續(xù),，同時予強化期藥物治療,但應注意以下情況：使用替加環(huán)素后,，應停用米諾環(huán)素和多西環(huán)素；使用靜脈阿米卡星時,，應停用霧化阿米卡星,。 監(jiān)測藥物不良反應：啟動治療前檢測血常規(guī)、肝腎功能,；治療12周監(jiān)測肝腎功,，除非特殊藥物另有說明；在強化治療階段,，使用阿米卡星前評估聽力基線情況,。 5.6.3 MAC治療 初始治療用利福平 阿奇霉素 乙胺丁醇三聯(lián)口服，在NTM培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后繼續(xù)使用12個月,。如患者情況不好,，應使用2周療程靜脈阿米卡星 美羅培南。與治療MABSC相同,，停藥1年后誘導痰NTM培養(yǎng)陰性,，考慮已根除NTM。如初始治療4~6個月痰培養(yǎng)未轉(zhuǎn)陰,，考慮增加阿米卡星霧化或住院靜脈強化治療,。 監(jiān)測藥物不良反應：啟動治療前檢測血常規(guī)、肝腎功能,；開始乙胺丁醇治療前應檢測視力,；治療2周監(jiān)測肝腎功能,。如肝酶升高至正常上限5倍,，應停用所有藥物，隨訪至肝功能正常后再逐個引入藥物,；如升高低于5倍正常上限,，考慮先停用利福平和乙胺丁醇，然后再緩慢引入,。 5.6.4 其他NTM治療 應根據(jù)病原的藥敏試驗,，聯(lián)合至少3種藥物，療程與MAC相同,，至少12~18個月,。 CF患者NTM感染或肺病在我國罕見報道。一方面可能因為我國CF病例總量少,；另一方面,，也與沒有很好地對CF患者進行規(guī)律隨訪和定期病原監(jiān)測有關,。CF患者在送檢細菌培養(yǎng)同時，應常規(guī)送檢涂片AFB以監(jiān)測NTM,。在我國,，MAC和MABSC同樣是NTM中2個主要的致病菌，NTM病的診治可參考我國指南［17］,。 5.7 其他革蘭陰性病原：克雷伯菌屬,、大腸埃希菌和其他大腸桿菌屬 首次分離出細菌應常規(guī)根除治療。如患者情況不好（有癥狀）,，后續(xù)再分離出時也要治療,。一般口服阿莫西林克拉維酸鉀2周。如反復生長,，則使用奧美拉唑治療,，應積極治療胃食管反流，并考慮pH監(jiān)測,。 參考文獻略 |
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