?腱鞘巨細胞瘤不手術？口服藥物來了（上篇）

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腱鞘巨細胞瘤(TGCT)是一種良性軟組織腫瘤,，又名色素結節(jié)性腱鞘炎或鞘膜巨細胞瘤,，TGCT能引起患者關節(jié)或肢體腫脹、疼痛,、僵硬和活動度下降,。據(jù)估計,，TGCT的發(fā)病率為每年百萬分之十一至五十,，所以也被業(yè)界稱為孤兒病（罕見?。?。

目前，手術切除是腱鞘巨細胞瘤的標準護理方法,。然而,，復發(fā)型、彌漫型,、難治型腱鞘巨細胞瘤患者的腫瘤包裹在骨頭,、腱、韌帶和關節(jié)等外周部位,，因此腫瘤很難通過手術清除,，即使手術，也存在高復發(fā)率的缺點,，彌漫型病例的復發(fā)率估計高達15%,。病情嚴重的患者可能面臨手術帶來的關節(jié)功能受損的風險，所以,，不是所有的腱鞘巨細胞瘤患者都適合手術治療,。

2019年8月2日獲批美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準Pexidartinib上市，用于治療功能受限且不適合手術改善的癥狀腱鞘巨細胞瘤（TGCT)成人患者,。Pexidartinib是該疾病的首款獲批藥物,，是一種新型口服小分子CSF1R抑制劑。

作用機制與靶點信息

腱鞘巨細胞瘤由集落刺激因子1(CSF1)的過度表達而引起,，CSF1是一種由二硫鍵連接而成的聚體糖蛋白,，主要存在于骨髓腔內,，負責巨噬細胞的生長，增殖和分化等細胞過程,。CSF1R作為CSF1和IL34的細胞表面受體在調節(jié)造血前體的存活,、增殖和分化中起重要作用。

Pexidartinib通過與CSF1R的近膜區(qū)域相互作用來刺激CSF1R的自身抑制狀態(tài),，并阻止CSF1和ATP與該區(qū)域結合,，其中CSF1R負責激酶域的折疊和失活。CSF1與受體不結合的話CSF1R不能進行配體誘導的自磷酸化,。

通過抑制CSF1R信號通路來達到抑制腫瘤細胞增殖的目的,，并下調與疾病相關的細胞，如巨噬細胞,。Pexidartinib還抑制KIT和FLT3,，二者均是受體酪氨酸激酶，負責調節(jié)細胞增殖和存活等關鍵細胞過程,。

Pexidartinib作為治療腱鞘巨細胞瘤的第一款批準藥物,，很大程度彌補了手術治療的不足之處，為腱鞘巨細胞瘤患者帶來福音,。

對于患者而言,，大部份罕見病都缺乏良好的治療手段，隨著國內科研技術的創(chuàng)新與發(fā)展,，目前國內已經有針對該疾病的新型,、且更具安全性的藥物進入了臨床階段，期待在不久的未來正式上市,，真正惠及患者,。 

腱鞘巨細胞瘤不手術？口服藥物來了（下篇）

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目前對于腱鞘巨細胞瘤（TGCT）的主要治療手段是手術切除,，但是有一些患者并不適合接受手術,，比如當腫瘤纏繞在骨骼、肌腱和韌帶周圍時候,，腫瘤很難清除干凈且容易復發(fā),。

Turalio作為唯一被FDA批準的突破性療法，為TGCT患者尤其是伴有嚴重的功能限制,、對手術治療無效者帶來了新的希望,。Turalio的主要藥物活性成分為Pexidartinib（培西達替尼），通過抑制CSF1R從而限制TGCT患者滑膜中異常細胞的生長。

培西達替尼膠囊有什么不良反應,？

培西達替尼是一種集落刺激因子1受體（CSF-1R）/c-Kit/Flt3抑制劑,，它的常見不良反應包括：乙酸脫氫酶增高、天冬氨酸轉氨酶增高,、丙氨酸轉氨酶增高,、頭發(fā)失色、膽固醇增高,。

其他不良反應包括：中性白細胞增多,、堿性磷酸酶增高、淋巴細胞計數(shù)降低,、眼水腫,、血紅蛋白降低、紅疹,、味覺障礙等,。

黑框警告

此外，最新獲批用于治療腱鞘巨細胞瘤藥物Pexidartinib膠囊的藥品標簽上帶有黑框警告,，提示醫(yī)生和患者服用該藥有致命性肝損傷的風險,。

綜上所述，培西達替尼作為全球首款針對腱鞘巨細胞瘤疾病上市藥物,，雖然對該疾病起到抑制作用,，但它畢竟是在美國批準上市的日本藥物，昂貴的價格和藥物可及性給國內患者造成一定阻礙,，而其嚴重的肝損傷也令一些患者望而卻步。

慶幸的是,，除了已上市的Pexidartinib（培西達替尼）,，目前兩款國內在研CSF-1R靶向藥:和譽醫(yī)藥的ABSK021和海西新藥的C019199已經進入臨床用藥試驗階段。

ABSK021是和譽醫(yī)藥自主開發(fā),、并擁有全球知識產權的創(chuàng)新CSF-1R小分子抑制劑,，通過調節(jié)腫瘤相關巨噬細胞及其它腫瘤免疫細胞，改變腫瘤微環(huán)境,，解除腫瘤免疫抑制,，產生良好的抑瘤功能。初步臨床數(shù)據(jù)顯示該藥具有良好的耐受性,、藥代動力學特性及對靶點的有效抑制,。20年10月，該藥在國內獲批臨床,。

C019199是海西新藥自主研發(fā)的一款CSF-1R抑制劑,，完全具有自主知識產權的小分子口服化合物，同時對VEGFR2具有抑制作用。在小鼠同種移植模型中,，該藥顯示出對結腸癌,、腱鞘巨細胞瘤、乳腺癌,、胰腺癌等明顯的抗腫瘤活性,，且與PD-1單抗聯(lián)用表現(xiàn)出了協(xié)同增效的效果。去年1月在國內獲批臨床,，目前正在進行I期臨床試驗

多項臨床研究C019199體外CSF1酶活性略優(yōu)于培西達替尼,，且主要代謝產物M7的 CSF1酶活性更是優(yōu)于培西達替尼。激酶譜更廣,，在治療TGCT時,，除了抑制突變靶基因CSF1外，還可以發(fā)揮其多靶點優(yōu)勢,，如抑制腫瘤血管生成和細胞增殖,，調節(jié)免疫微環(huán)境等，目前臨床數(shù)據(jù)顯示C019199有更好的安全性,，未見嚴重肝毒性,。

相信上述國研之光能夠給更多TGCT患者帶來福音，讓我們一起期待數(shù)據(jù)的披露和更新,。