編者按

目前,，手術(shù)、化療,、維持治療已經(jīng)成為公認(rèn)的晚期卵巢癌治療模式,。維持治療可抑制或清除殘余腫瘤細(xì)胞，預(yù)防復(fù)發(fā),，卵巢癌的維持治療包含兩個層次,，一是一線維持治療，二是復(fù)發(fā)后維持治療,。卵巢癌一旦復(fù)發(fā),，通常不再可能治愈,，新診斷晚期卵巢癌是達(dá)到潛在“治愈”的最佳時機(jī)，因此,，一線維持治療是卵巢癌患者獲得更好預(yù)后的關(guān)鍵,。今天我們分享一篇山東大學(xué)齊魯醫(yī)院姜潔教授在山東省臨床腫瘤學(xué)會婦科腫瘤專家委員會成立大會暨第一次學(xué)術(shù)會議上，學(xué)術(shù)演講整理而成的文章,，一起來探究晚期卵巢癌一線維持治療的“前世今生”,。

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2020年全球卵巢癌年新發(fā)患者數(shù)達(dá)31.4萬例,，其中中國患者占全球比例高達(dá)17.6%,，中國是卵巢癌患者數(shù)最多的國家，屬全球首位,。卵巢癌有三個“70%”,，約70%的新發(fā)患者為晚期，初始治療后約70%的患者在2-3年內(nèi)復(fù)發(fā),，由于缺乏新型突破性治療手段,，卵巢癌5年生存率多年來沒有顯著提高，約70%的患者在5年內(nèi)死亡,。

目前,，手術(shù)、化療,、維持治療已經(jīng)成為公認(rèn)的晚期卵巢癌治療模式,。長期疾病緩解，實(shí)現(xiàn)卵巢癌慢病化管理是初治晚期卵巢癌治療的共同目標(biāo),。其中,，延緩復(fù)發(fā)是卵巢癌治療的主要目標(biāo)。為了達(dá)到能夠延緩復(fù)發(fā)的目的,，手術(shù)要求達(dá)到R0,，隨后給予足療程化療來最大程度清除殘余腫瘤細(xì)胞，并通過維持治療推遲進(jìn)展,、預(yù)防復(fù)發(fā),，主要藥物有PARP抑制劑和抗血管生成劑。

維持治療可抑制或清除殘余腫瘤細(xì)胞,，預(yù)防復(fù)發(fā),。通過相對經(jīng)濟(jì),、應(yīng)用簡便,、耐受良好的一種有效治療方法，來控制微小殘留病灶（MRD）,，進(jìn)而達(dá)到長期疾病緩解,，甚至可能達(dá)到治愈的目的,，這就是維持治療最重要的意義。

目前卵巢癌的維持治療包含兩個層次,，一是一線維持治療,，二是復(fù)發(fā)后維持治療。卵巢癌一旦復(fù)發(fā),，通常不再可能治愈,，新診斷晚期卵巢癌是達(dá)到潛在“治愈”的最佳時機(jī)，因此,，一線維持治療是卵巢癌患者獲得更好預(yù)后的關(guān)鍵,。從2018年至2022年，卵巢癌一線維持治療在包括NCCN指南在內(nèi)的全球各大指南中的地位不斷強(qiáng)化,。那么,，晚期卵巢癌一線維持治療如何演變至今的？

一,、維持治療的“前世”——化療及小分子抗血管藥物在晚期卵巢癌一線維持治療中的角色

卵巢癌一線維持治療的歷史演變,，歷經(jīng)了化療維持、抗血管藥物--TKI,、抗血管藥物--貝伐單抗,、PARPi等階段。尤其是奧拉帕利,、尼拉帕利,、帕米帕利等PARPi的問世，改寫了卵巢癌的治療模式,。

紫杉醇化療維持治療的研究——GOG178研究,，將入組的完成初始治療達(dá)到臨床緩解的晚期卵巢癌患者分為兩組，一組患者應(yīng)用3個周期紫杉醇單藥維持,，一組患者12個周期紫杉醇單藥維持,。研究顯示，與3個周期相比,，12個周期紫杉醇單藥維持顯著改善患者PFS,，但兩組患者的OS無顯著差異?；谶@樣的研究,，2007年NCCN指南推薦，初始治療（手術(shù)R0+6~8療程標(biāo)準(zhǔn)化療）后達(dá)臨床緩解的晚期卵巢癌患者,，可以使用紫杉醇單藥維持治療12療程（2B類）,。

另外一些關(guān)于紫杉醇化療維持的研究證據(jù)，如After-6 Protocol 1研究顯示，6個周期紫杉醇單藥維持治療未顯著改善PFS,、OS,；GOG212研究顯示，與隨訪組相比,，12個周期的聚谷氨酸紫杉醇/紫杉醇維持治療未顯著改善預(yù)后,，且神經(jīng)毒性為主的不良反應(yīng)增加，基于以上研究結(jié)果,，2018年NCCN指南不在建議紫杉醇維持治療,。

小分子抗血管藥物帕唑帕尼維持治療的安慰劑對照研究——AGO-OVAR 16研究顯示，與安慰劑相比,，帕唑帕尼維持24個月顯著改善PFS,，但兩組OS無顯著差異?；诖搜芯?015年NCCN推薦帕唑帕尼用于晚期卵巢癌初始治療后的維持治療（2B類）,。但是，在AGO-OVAR 16后來的研究發(fā)現(xiàn)東亞患者的療效與非亞患者存有顯著不同,，不僅PFS無獲益,，甚至于與安慰劑組對比，維持治療組OS更差,。因此,，2019年NCCN指南取消帕唑帕尼維持治療。

二,、維持治療的“前世--今生”——貝伐珠單抗在晚期卵巢癌一線維持中的應(yīng)用

貝伐珠單抗已成為卵巢癌最重要的靶向療法之一,，貝伐珠單抗通過與VEGF特異性結(jié)合并中和其生物學(xué)功能，阻斷VEGF信號通路從而阻止腫瘤微環(huán)境中心血管的生長,，產(chǎn)生抗腫瘤作用,。從1973年這一抗腫瘤機(jī)制被提出，貝伐珠單抗陸續(xù)在其他腫瘤中獲批適應(yīng)癥,。從2011年開始貝伐珠單抗逐漸在晚期卵巢癌的治療,、維持治療中發(fā)揮作用，主要發(fā)展歷程如下：2011年歐盟批準(zhǔn)用于卵巢癌的一線治療,；2012年歐盟批準(zhǔn)用于首次鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療,；2014年歐盟批準(zhǔn)用于鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療；2014年美國FDA批準(zhǔn)用于治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌,，難治,、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌；2016年美國FDA批準(zhǔn)用于治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌,，難治,、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌,；2018年美國FDA批準(zhǔn)用于晚期卵巢癌的一線治療；2020年美國FDA批準(zhǔn)PARPi奧拉帕利與貝伐珠單抗聯(lián)合用于維持治療對于一線鉑類化療有完全或者部分反應(yīng)的晚期上皮性卵巢癌,、輸卵管癌,；2021年中國CFDA批準(zhǔn)用于晚期上皮性卵巢癌,、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的一線治療,，另外還批準(zhǔn)用于持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療,。

GOG-0218研究是一項(xiàng)針對初治晚期卵巢癌的多中心,、隨機(jī)、雙盲,、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究,。本研究中入組的患者按1：1：1分為三組，分別為單純化療組,、貝伐珠單抗誘導(dǎo)組,、貝伐珠單抗維持組。研究顯示,，貝伐珠單抗維持治療組mPFS為14.1個月,，與對照組（單純化療組）相比，貝伐珠單抗全程治療組（治療+維持組）顯著降低腫瘤進(jìn)程/死亡風(fēng)險達(dá)28%,，mPFS提高3.8個月,，同時提示，聯(lián)合一線維持治療晚期卵巢癌,，貝伐珠單抗需要長期治療才能改善患者PFS,。基于此研究,，2011年歐盟批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于卵巢癌的一線治療,。GOG-0218亞組分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療顯著延長卵巢癌合并腹水患者的PFS和OS,，PFS延長了4.8個月,，OS延長了3.4個月。

ICON7研究是一項(xiàng)針對初治晚期卵巢癌的多中心,、開放,、隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究。該研究顯示,，貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療顯著延長高危早期或晚期卵巢癌PFS,，mPFS延長了2.4個月。ICON7探索性分析結(jié)果顯示,，一線化療中加入貝伐珠單抗可改善PFS,，所有分期均有PFS獲益,，尤其對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，比如Ⅳ期,、手術(shù)未達(dá)R0或未手術(shù)的患者可顯著獲益,，研究數(shù)據(jù)證明，貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療顯著延長晚期卵巢癌高危人群生存,，且高危卵巢癌人群的ORR提高,。這也是中國指南的推薦原因。此外,，ICON7研究還發(fā)現(xiàn),，持續(xù)使用貝伐珠單抗未增加不良事件發(fā)生率。

JCOG3022實(shí)驗(yàn)是日本首個評估貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療新診斷晚期的卵巢癌的安全性和有效性的單臂,、前瞻性,、觀察研究。該研究充分證明了前兩個研究的結(jié)論,，同時提示貝伐珠單抗聯(lián)合鉑-紫杉醇化療一線治療晚期卵巢癌耐受性較好,，持續(xù)收益明顯，鉑耐藥復(fù)發(fā)率低致24.5%,。

基于以上研究,，中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會《婦科腫瘤抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體

臨床應(yīng)用指南》建議具高復(fù)發(fā)風(fēng)險(IV期和未行手術(shù)及手術(shù)未達(dá)R0的III期)的晚期卵巢癌患者術(shù)后可應(yīng)用化療聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療，達(dá)到完全緩解,、部分緩解者給予序貫貝伐珠單抗維持治療,，推薦級別（I類）。

三,、維持治療的“今生”——PARPi在晚期卵巢癌一線維持治療中的應(yīng)用

晚期卵巢癌一線維持治療經(jīng)歷了化療維持不盡如人意和抗血管生成治療的維持效果甚微等發(fā)展,，進(jìn)入到PARPi維持治療時代，也引發(fā)臨床醫(yī)生更過的思考如下問題：維持治療怎么選擇,？應(yīng)該用什么藥物,？哪些卵巢癌患者需要做維持治療？晚期卵巢癌一線PARPi維持治療中如何排兵布陣,？

目前關(guān)于卵巢癌初始治療CR/PR后的一線維持治療研究有SOLO-1,、PAOLA-1/ENGOT-ov25、PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012,、OVARIO Ⅱ期研究,、VELIA/GOG-3005等研究。不同研究PARP i選擇和所面對的人群不同,。

SOLO-1研究是雙盲,、隨機(jī)、國際多中心,、Ⅲ期臨床研究,，選擇標(biāo)準(zhǔn)治療后CR/PR的BRCA1/2突變晚期卵巢患者,，給予奧拉帕利單藥維持治療，結(jié)果顯示,，維持治療組mPFS達(dá)56個月,，較安慰劑組組延長mPFS42.2個月，降低死亡風(fēng)險67%,。亞組分析顯示,，無論手術(shù)方式、手術(shù)效果及對化療應(yīng)答如何,，奧拉帕利維持均可顯著改善患者的PFS,。而且長期隨訪顯示奧拉帕利維持治療的PFS獲益在高,、低風(fēng)險亞組中一致,。同時，中國隊(duì)列的療效結(jié)果與全球SOLO1研究結(jié)果一致,。

PAOLA-1/ENGOT-ov25是一項(xiàng)奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗對比貝伐珠單抗單藥用于新診斷晚期卵巢癌含鉑化療后維持治療的Ⅲ期臨床研究,，研究中，全人群mPFS延長了5.5個月,。亞組分析顯示,，不論tBRCA狀態(tài)，HRD陽性患者,，聯(lián)合治療組PFS均能顯著獲益,，至于HRD陰性的患者沒有明顯獲益的原因，研究者認(rèn)為可能與對照組為貝伐珠單抗而非安慰劑相關(guān),。同時,，亞組分析顯示，對于HRD陽性患者,，不論tBRCA狀態(tài),、不論FIGO分期、不同年齡,，聯(lián)合治療組PFS均能顯著獲益,。

PRIMA是針對晚期卵巢癌全人群一項(xiàng)雙盲、隨機(jī),、國際多中心,、Ⅲ期研究，,，旨在評估尼拉帕利對比安慰劑作為新診斷的卵巢癌一線維持治療的療效和安全性,。該研究結(jié)果顯示，一線含鉑化療后緩解的所有晚期卵巢癌患者,，尼拉帕利維持治療在臨床上均顯著改善了PFS,，而對于HRD人群,，與安慰劑組相比，尼拉帕利維持組的PFS顯著改善,。亞組分析顯示,，尼拉帕利在HRD亞組（BRCA突變和BRCA野生型）中達(dá)到相似的臨床獲益，HRD陰性的亞組中達(dá)到顯著的臨床獲益,，使進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了32%,，mPFS延長2.7個月。在PRIMA研究中,，還基于患者基線體重和血小板計(jì)數(shù)制定了個體化的起始劑量方案,。此外，亞組分析還顯示,，不論哪個年齡組,，接受尼拉帕利維持治療的晚期卵巢癌患者的療效相似。PRIMA研究的post-hoc分析中,，對手術(shù)時機(jī)和殘留病灶進(jìn)行分析,，結(jié)果顯示，ITT人群中,，與安慰劑相比,，接受PDS或IDS的患者使用尼拉帕利維持治療的療效相似。

OVARIO研究是一項(xiàng)針對貝伐單抗+含鉑化療后貝伐單抗+尼拉帕利維持治療的Ⅱ期臨床研究,。研究顯示,，貝伐單抗+尼拉帕利維持治療為初治晚期卵巢癌帶來良好的臨床獲益

VELIA/GOG-3005研究是一項(xiàng)針對維拉帕利聯(lián)合化療序貫維持治療用于高級別漿液性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的Ⅲ期臨床研究,。在該研究中,，維拉帕利貫穿晚期卵巢癌治療的始終，根據(jù)主要重點(diǎn)分析認(rèn)為,，在HRD/BRCA突變?nèi)巳褐械腜FS獲益,，但在非HRD人群/BRCAwt/BRCAwt HRD人群的PFS均無顯著獲益。因此,，該研究的最終結(jié)論是,，包括維拉帕利的2個試驗(yàn)組ORR提高，但僅在化療階段聯(lián)合的試驗(yàn)組并未延長PFS,。其安全性分析顯示,，在聯(lián)合治療階段，維拉帕利不良反應(yīng)與化療一致,，與維持治療階段維拉帕利的安全性一致,。但對于化療聯(lián)合PARPi是否加重不良反應(yīng)的問題，并沒有相關(guān)的數(shù)據(jù),。

基于以上研究,，中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會《卵巢癌PARP i臨床應(yīng)用指南》對卵巢癌一線維持治療的推薦如下表,。

四、總結(jié)

目前,，晚期卵巢癌的治療已經(jīng)進(jìn)入手術(shù)+化療+靶向維持治療的全程管理時代,。臨床醫(yī)生在手術(shù)前，需仔細(xì)評估,，若評估后認(rèn)為腫瘤細(xì)胞減滅能達(dá)到R0,，則直接手術(shù)，若不能達(dá)到R0,，則新輔助化療后手術(shù),。術(shù)后應(yīng)規(guī)范使用化療并根據(jù)患者BRCA/2和HRD檢測結(jié)果等因素決定是否在化療的同時使用貝伐單抗，多項(xiàng)研究表明初始治療后的一線維持治療可以顯著延長患者的mPFS,，貝伐單抗和PARP i在卵巢癌全程管理的維持治療中凸顯出的核心地位,。

本文是婦產(chǎn)醫(yī)典整理自于姜潔教授在山東省臨床腫瘤學(xué)會婦科腫瘤專家委員會成立大會暨第一次學(xué)術(shù)會議上的授課視頻，經(jīng)姜潔教授確認(rèn)后發(fā)布,，如需轉(zhuǎn)載請聯(lián)系我們,。

專家簡介

姜潔

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任

主任醫(yī)師,，教授 博士研究生導(dǎo)師

中國預(yù)防醫(yī)學(xué)會生殖健康分會 常委

中國研究型醫(yī)院學(xué)會婦產(chǎn)科專業(yè)委員會腫瘤化學(xué)治療研究學(xué)組 副組長

山東省抗癌協(xié)會婦科腫瘤化療和臨床試驗(yàn)研究專委會 主任委員

山東省醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 副主任委員

山東省抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 副主任委員

山東省醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科專業(yè)委員會 副主任委員

教育部支課題,、科技部重大專項(xiàng)課題和國家自然基金課題評審專家

婦產(chǎn)與遺傳雜志 常委編委

現(xiàn)代婦產(chǎn)科雜志 編委

沃醫(yī)婦產(chǎn)科集團(tuán)聯(lián)合創(chuàng)始人