|
浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 卵巢上皮性癌（以下簡稱“卵巢癌”）發(fā)病率約占所有女性惡性腫瘤的2.5%,，約70％患者在初診時已是晚期。早期卵巢癌的5年生存率可達93%,，但晚期卵巢癌預后不良,，5年生存率不足30%。卵巢癌致死率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤的首位[1],。 以R0切除為目標的初次手術(shù)和以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是標準的卵巢癌初始治療,。隨著手術(shù)理念和技術(shù)的進步以及分子靶向藥物的應用，近年來卵巢癌的預后發(fā)生了令人鼓舞的變化,。盤點2020年卵巢癌治療進展的重點主要集中在靶向治療和手術(shù)治療兩個部分,。化療是絕大多數(shù)卵巢癌不可或缺的初始治療手段,，其中以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是推薦的一線方案,。NCCN指南（2020.V1）更新了對化療方案的推薦方式，各種一線化療方案不再平行推薦,，而是改為對不同分期和組織學類型的腫瘤按等級推薦,，分為首選方案、其他推薦方案和特定情形可選用的方案。譬如,，紫杉醇聯(lián)合卡鉑,、含或不含貝伐珠單抗是II-IV期高級別漿液性癌、G2/3子宮內(nèi)膜樣癌,、透明細胞癌和癌肉瘤的首選方案,。NCCN新的推薦方式對臨床選擇化療方案有更強的指引性。傳統(tǒng)的紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案是間隔3周給藥,。2011年日本的一項研究（JGOG-3016）顯示,，劑量密集型紫杉醇周療聯(lián)合卡鉑3周療對比紫杉醇聯(lián)合卡鉑3周療顯著延長卵巢癌患者PFS時間和OS時間[2]。但這一結(jié)果并未能在其他臨床試驗中得到證實（2014年MITO7和2016年GOG-0262),。2020年ESMO會議公布了一項歐洲的臨床研究（ICON8）結(jié)果,，該研究將IC-IV期卵巢癌的一線化療隨機分為三組，組1（522例）：卡鉑（AUC5）聯(lián)合紫杉醇（175 mg/m2）,Q3W,；組2（523例）：卡鉑（AUC5）,，Q3W，聯(lián)合紫杉醇（80 mg/m2）,QW,；組3（521例）：卡鉑（AUC2）聯(lián)合紫杉醇（80 mg/m2）,QW,。三組患者的中位PFS時間分別為17.4個月、20.1個月,、20.1個月,，中位OS時間分別為47.4個月、54.1個月,、53.4個月,，組間比較均無統(tǒng)計學差異，提示無論紫杉醇單一周療還是紫杉醇和卡鉑聯(lián)合周療都未能比標準的3周化療帶來更多的生存獲益,。免疫檢查點抑制劑已經(jīng)在多種實體瘤中顯示出了療效,。在卵巢癌標準一線化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應用PD-1/PD-L1抑制劑能否改善患者預后是近年備受關(guān)注的課題,。2020年SGO會議上報道了一項III期隨機對照研究（Javelin Ovarian 100）,。該研究納入新診斷的III-IV期卵巢癌患者（N=998），按1∶1∶1隨機分組,，組1(332例)：卡鉑聯(lián)合紫杉醇、Avelumab維持治療,，組2(333例）：卡鉑和紫杉醇聯(lián)合Avelumab,、Avelumab維持治療，組3（335例）：卡鉑聯(lián)合紫杉醇,。三組患者的PFS時間比較沒有統(tǒng)計學差異,，提示在標準化療中加入PD-L1單抗并不額外獲益。ICON-7和GOG-218研究已經(jīng)顯示，在標準化療中加入貝伐珠單抗,、再用貝伐珠單抗維持治療,，患者有較好的生存獲益。在此基礎(chǔ)上再聯(lián)合PD-1抑制劑能否進一步獲益也是近年受到關(guān)注的課題,。一項III期隨機對照研究（IMagyn050）在今年ESMO會議上公布結(jié)果,。該研究納入新診斷III-IV期卵巢癌（N=1301），1∶1分組,，對照組接受卡鉑,、紫杉醇、貝伐珠單抗和安慰劑聯(lián)合化療,、貝伐珠單抗和安慰劑維持治療,，試驗組接受卡鉑、紫杉醇,、貝伐珠單抗和Atezolizumab聯(lián)合化療,、貝伐珠單抗和Atezolizumab維持治療。兩組比較未發(fā)現(xiàn)研究組患者比對照組PFS時間延長,，OS數(shù)據(jù)尚未成熟,。以上研究顯示，紫杉醇聯(lián)合卡鉑,、含或不含貝伐珠單抗3周療方案仍然是新發(fā)卵巢癌一線化療的首選,，至今還沒有證據(jù)顯示，改變給藥方式或聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑可以有額外的生存獲益,。2019年，根據(jù)SOLO-1研究結(jié)果,，NCCN指南推薦奧拉帕利可用于BRCA突變的II-IV期卵巢癌的一線維持治療,。2020年，根據(jù)PRIMA和PAOLA-1研究的結(jié)果,，NCCN指南推薦依據(jù)一線化療是否含貝伐珠單抗以及腫瘤是否存在BRCA突變,，分別采用尼拉帕利或奧拉帕利一線維持治療，并首次提出檢測HRD狀態(tài)可以提示PARP抑制劑治療的獲益程度,。2020年,，中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會也發(fā)布了《卵巢癌PARP抑制劑臨床應用指南》，該指南依據(jù)HRD狀態(tài)和一線化療是否含貝伐珠單抗,，推薦使用尼拉帕利或奧拉帕利一線維持治療,。初次手術(shù)聯(lián)合含鉑化療并一線維持治療正在成為新發(fā)卵巢癌初始治療的新模式。SOLO-1研究是一項針對III-IV期BRCA突變的新發(fā)卵巢癌聯(lián)合或不聯(lián)合奧拉帕利一線維持治療的隨機對照研究,。2020年SGO會議公布了SOLO-1的5年隨訪結(jié)果：接受奧拉帕利一線維持治療的患者中位PFS時間達56.0個月,，而接受安慰劑者僅為13.8個月,；接受奧拉帕利維持治療的患者相比安慰劑者的PFS時間延長了42.2個月，疾病進展風險降低了67%,。本次會議還報告了PRIMA研究的新數(shù)據(jù)（成熟度47%）：尼拉帕利一線維持治療組比安慰劑組不僅能延長總體人群的PFS時間,，還能延長一線治療結(jié)束至第一次后續(xù)治療時間（TFST）（18.6個月∶12.0個月）。貝伐珠單抗和PARP抑制劑一線維持治療開啟了卵巢癌初始治療的新模式,。相比貝伐珠單抗,，PARP抑制劑的患者獲益更顯著、耐受性更好,。隨著對卵巢癌一線維持治療各項臨床試驗隨訪時間的延長,，新數(shù)據(jù)也在不斷積累，而這些新數(shù)據(jù)的發(fā)布進一步夯實了原有的證據(jù),。但PARP抑制劑的作用機制是合成致死,，其對BRCA突變型/HRD陽性的患者療效顯著，而對BRCA野生型/HRD陰性的患者并未顯示出比貝伐珠單抗更優(yōu)的生存獲益,。PRIMA研究顯示,，尼拉帕利對比安慰劑PFS時間僅延長3個月。PAOLA-1研究顯示,，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗對比貝伐珠單抗單藥沒有額外的PFS獲益,。盡快推廣BRCA和HRD檢測，有助于PARP抑制劑一線維持治療的精準實施,。早在2006年，一項回顧性研究（DESKTOP I）顯示[3],，對鉑敏感復發(fā)卵巢癌實施二次減瘤術(shù),，若達到R0切除，患者中位PFS時間可達45.2個月,。但在2019年,，新英格蘭醫(yī)學雜志發(fā)表了一項III期隨機對照研究（GOG-0213）[4]，對比鉑敏感復發(fā)卵巢癌二次手術(shù)后再化療與直接化療對生存的影響,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的中位OS時間和中位PFS時間均無統(tǒng)計學差異,，即使達到R0切除，也不影響患者的預后,。這一結(jié)果改變了既往對鉑敏感復發(fā)卵巢癌實施二次減瘤術(shù)意義的認知,。2020年ASCO會議又公布了兩項評價二次減瘤術(shù)治療鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的隨機對照研究結(jié)果。一項為國際多中心III期隨機對照研究（DESKTOP III）,，該研究共入組407例含鉑化療后≥6個月復發(fā),、AGO評分陽性（身體狀態(tài)良好，初次手術(shù)后無殘留,，腹水≤500 ml）的患者,，1∶1隨機進入二次減瘤術(shù)聯(lián)合化療組和單純化療組。最終結(jié)果顯示,，二次減瘤術(shù)聯(lián)合化療組患者的中位OS時間為53.7個月,，單純化療組為46.2個月，中位PFS時間分別為18.4個月∶14個月,，均達統(tǒng)計學差異,。亞組分析顯示，R0切除者的中位OS時間為60.7個月,，與單純化療組相比獲益超過12個月,，而非R0切除者的中位OS時間僅為28.8個月，提示二次減瘤術(shù)只有達到R0切除才有OS獲益,。另一項III期隨機對照研究（SOC-1）來自中國,。該研究入組357例鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者，全部符合含鉑治療后≥6個月和復發(fā)評分(PET-CT及iMODEL評估）預估可達到R0切除的條件,，結(jié)果顯示,，二次減瘤術(shù)聯(lián)合化療組和單純化療組的PFS時間分別為17.4個月和11.9個月，TFST分別為18.1個月和13.6個月,；亞組分析顯示,，PFS時間在R0切除組為19.2個月，R1切除組為12.6個月,，化療組11.9個月,，提示二次減瘤術(shù)達到R0切除可有生存獲益。鉑敏感復發(fā)卵巢癌比鉑耐藥復發(fā)卵巢癌有更好的預后,，應采取更為積極的治療策略,，其中再次手術(shù)是需要首先考慮的一個選項。但治療前的評估非常重要,，對估計可耐受手術(shù),、并能達到R0切除的患者，應該實施二次減瘤術(shù),。初次手術(shù)達到R0切除和腹水量≤500 ml是兩個主要的評估依據(jù),。鉑耐藥復發(fā)或估計不能R0切除者，應選擇直接化療,。選擇合適的患者和合適的治療團隊,、才能使二次減瘤術(shù)獲得良好的治療結(jié)局。鉑敏感復發(fā)卵巢癌含鉑化療后接受PARP抑制劑維持治療已是被廣泛接受的治療模式,。SOLO-2研究是繼Study19之后的一項關(guān)于PARP抑制劑用于鉑敏感復發(fā)卵巢癌的III期臨床試驗，該研究針對BRCA胚系突變,、鉑敏感復發(fā)卵巢癌含鉑化療達到CR或PR者,，對比奧拉帕利和安慰劑維持治療對PFS的影響,。2020年ASCO會議公布了SOLO-2研究的OS數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示,，奧拉帕利維持治療組的中位OS時間為51.7個月,，安慰劑組為38.8個月。OS時間延長12.9個月,，死亡風險降低36％,，22％的患者接受奧拉帕利治療時間超過5年，在第5年時奧拉帕利組仍有42％的患者存活,。尼拉帕利被推薦用于鉑敏感復發(fā)卵巢癌的維持治療的證據(jù)來自NOVA研究,。2020年ESMO會議公布了一項來自中國人群的鉑敏感復發(fā)卵巢癌接受尼拉帕利維持治療的III期隨機對照研究（NORA），共納入265例患者,，2∶1分別接受尼拉帕利對比安慰劑維持治療,。在采用初始固定劑量300 mg入組16例受試者后，采用尼拉帕利個體化起始劑量,，基線體重＜77 kg或血小板計數(shù)＜150 000/ul者,，起始劑量200 mg，每日1次,，否則起始劑量300 mg,，每日1次。結(jié)果顯示,，尼拉帕利組與安慰劑組的PFS時間分別為18.3個月和5.4個月,，HR=0.32；亞組分析顯示,，gBRCA突變組的PFS時間尚未達到,，而對照組為5.5個月；非gBRCA突變組的PFS時間分別為11.1個月和3.9個月,。相比NOVA固定起始劑量,，NORA的個體化起始劑量提高了尼拉帕利的用藥安全性，尼拉帕利組的不良反應尤其是血液學毒性（如血小板計數(shù)降低或貧血等）顯著低于NOVA研究報道的相關(guān)數(shù)據(jù),。該兩項研究的意義在于：第一,，首次觀察到PARP抑制劑維持治療用于BRCA胚系突變鉑敏感復發(fā)卵巢癌獲得了OS延長。雖然符合該情形的患者是卵巢癌中預后最好的一部分,，但畢竟使我們看到了“治愈”至少部分卵巢癌的曙光,。第二，藥物耐受性對維持治療尤為重要,。NOVA研究雖然顯示了尼拉帕利有顯著的生存獲益,，但不良反應相對較多。NORA研究證明了,，至少對于中國人群,，采用個體化的尼拉帕利起始劑量可以在不影響療效的前提下,，減少不良反應的發(fā)生，提高患者的耐受性,。卵巢癌的復發(fā)特點是隨著復發(fā)次數(shù)的增加,，復發(fā)間隔越來越短，再次復發(fā)的概率也越來越高,。對于多次復發(fā)的卵巢癌，采用靶向藥物去化療（chemo-free）治療是一種選擇,。NCCN指南推薦貝伐珠單抗,、各種PARP抑制劑或Pazopanib用于鉑敏感復發(fā)卵巢癌的后線治療。2020年ASCO會議公布的一項研究（AVANOVA2）對比了尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗（n=48）與尼拉帕利單藥（n=49）用于鉑敏感復發(fā)卵巢癌,，結(jié)果顯示,，聯(lián)合用藥組中位PFS時間為12.5個月，尼拉帕利單藥組為5.5個月,，聯(lián)合用藥降低復發(fā)風險66％,，而且無論HRD狀態(tài)和無化療間期的長短，患者均有不同程度的獲益,。2020年ASCO會議還公布了一項III期隨機對照研究（GY004）,，該研究采用奧拉帕利單藥、奧拉帕利聯(lián)合西地尼布對比由醫(yī)師選擇的含鉑化療治療的鉑敏感復發(fā)卵巢癌,，共565例患者按1∶1∶1入組,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與含鉑化療相比,，無論奧拉帕利單藥還是奧拉帕利聯(lián)合西地尼布治療均未顯示PFS時間和OS時間延長,，雖然奧拉帕利在BRCA胚系突變者中顯示出了顯著的臨床活性。即使是鉑敏感復發(fā)卵巢癌,，隨著復發(fā)次數(shù)的增加,，不僅可選擇的化療藥物越來越少，而且患者對化療藥物的反應性和耐受性也越來越低,，采用靶向藥物去化療治療無疑是一個選擇,。根據(jù)已有的報道，各種靶向藥物用于2線或以上化療失敗后的鉑敏感復發(fā)卵巢癌均有一定療效,。但證據(jù)多來自小樣本,、單臂或?qū)φ辗倾K化療（SOLO3）研究[5]，唯一一項去化療和標準含鉑化療的對照研究（GY004）并未顯示生存獲益,，選用PARP抑制劑還受到BRCA或HRD狀態(tài)的限制,。選擇不同機制的多個靶向藥物聯(lián)合應用或靶向藥物聯(lián)合其他藥物也許是去化療治療的一個方向。總之,，靶向治療和手術(shù)治療是2020年卵巢癌治療進展的重點,。卵巢癌正在從不治之癥演化為慢性疾病,。期待新的一年有更多進展，為更多卵巢癌患者帶來福音,。[1] Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2020[J]. CA Cancer J Clin, 2020, 70(1):7-30.
[2] Katsumata N, Yasuda M, Isonishi S, et al. Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (JGOG 3016): a randomised, controlled, open-label trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(10):1020-1026. [3] Harter P, du Bois A, Hahmann M, et al. Surgery in recurrent ovarian cancer: the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP OVAR trial[J]. Ann Surg Oncol, 2006, 13(12):1702-1710. [4] Coleman RL, Spirtos NM, Enserro D, et al. Secondary Surgical Cytoreduction for Recurrent Ovarian Cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 381(20):1929-1939. [5] Penson RT, Valencia RV, Cibula D, et al. Olaparib Versus Nonplatinum Chemotherapy in Patients With Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation (SOLO3): A Randomized Phase III Trial[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(11):1164-1174.
|
