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HER2免疫組化檢測(cè) 在尿路上皮癌中的應(yīng)用  尿路上皮癌是常見(jiàn)惡性腫瘤之一， 最常見(jiàn)的尿路上皮癌來(lái)源于膀胱癌,， 發(fā)病率占所有尿路上皮癌的90%以上[1],。 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)  2020年全球膀胱癌新增51.3萬(wàn)人，死亡21.3萬(wàn)人,。  2020年中國(guó)新增膀胱癌病例8.6萬(wàn),，死亡3.9萬(wàn)[2]。 尿路上皮癌發(fā)病率和轉(zhuǎn)移率較高,，目前含鉑化療是局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的主要一線治療方案,，對(duì)于晚期進(jìn)展后的患者，采用化療聯(lián)合抗HER2靶向藥物治療也沒(méi)有帶來(lái)顯著的療效[3],。近年來(lái),，抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）的上市，給晚期尿路上皮癌帶來(lái)新轉(zhuǎn)機(jī),，ADC通過(guò)與特異性受體結(jié)合,，通過(guò)經(jīng)典內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，釋放毒素分子從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡,，同時(shí)通過(guò)旁路作用,，結(jié)合受體后毒素分子在腫瘤微環(huán)境的釋放而殺傷腫瘤。2021年12月31日,，以維迪西妥單抗為代表的ADC藥物獲批,，用于既往接受過(guò)系統(tǒng)化療且 HER2免疫組化檢查結(jié)果為 2 或 3 的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的患者。 HER2表達(dá)與尿路上皮癌 HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2）,，定位于人染色體17q21,，是一類原癌基因，HER2基因編碼產(chǎn)物為分子量185kD的HER2蛋白,，由配體結(jié)合區(qū),、單鏈跨膜區(qū)和酪氨酸蛋白激酶區(qū)三部分組成，屬于EGFR家族四種受體之一（EGFR/HER1,、HER2,、HER3、HER4）[4],。HER2蛋白過(guò)表達(dá)可以驅(qū)動(dòng)HER2蛋白同源或異源二聚化,，隨之激活MAPK/ERK和PI3K/Akt/mTOR兩條信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖[5],，因此HER2蛋白過(guò)表達(dá)與腫瘤進(jìn)展,、患者預(yù)后息息相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌,、胃癌及尿路上皮癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤中均有HER2過(guò)表達(dá)和擴(kuò)增,，發(fā)揮著重要的作用[6-7],。在尿路上皮癌的不同研究中，患者發(fā)生HER2過(guò)表達(dá)的比率為18.1-36%[8-10,14],，其中一項(xiàng)納入37992例患者的研究中,，通過(guò)免疫組化和原位雜交檢測(cè)HER2表達(dá)狀態(tài)，比較不同癌種中HER2表達(dá),，結(jié)果顯示膀胱癌HER2過(guò)表達(dá)發(fā)生率相對(duì)最高,，可達(dá)12.4%[11]，此外也有研究表明HER2與尿路上皮癌的病理組織學(xué)分級(jí),、預(yù)后有關(guān)[12-13],，因此，HER2蛋白表達(dá)狀態(tài)的準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)于篩選潛在抗HER2 ADC 類藥物獲益的尿路上皮癌患者有著重要的臨床意義。 HER2檢測(cè)——專家如是說(shuō) 目前,，國(guó)際上尚無(wú)針對(duì)尿路上皮癌HER2蛋白表達(dá)狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)流程和判讀標(biāo)準(zhǔn),，導(dǎo)致不同臨床中心對(duì)尿路上皮癌HER2表達(dá)水平的判讀存在相當(dāng)大的差異。在此背景下,，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)尿路上皮癌專家委員會(huì)以尿路上皮癌中HER2表達(dá),、基因擴(kuò)增和突變檢測(cè)臨床實(shí)踐為基礎(chǔ)，結(jié)合文獻(xiàn),、專家經(jīng)驗(yàn)和委員會(huì)成員內(nèi)部討論,，達(dá)成了中國(guó)尿路上皮癌HER2檢測(cè)臨床病理專家共識(shí)，要點(diǎn)[14]如下： 1. 強(qiáng)烈推薦所有局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者進(jìn)行HER2蛋白表達(dá)檢測(cè),，同時(shí)推薦所有術(shù)后經(jīng)病理學(xué)診斷為肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌(≥pT2期)的患者常規(guī)行HER2蛋白表達(dá)檢測(cè),。 2. 推薦手術(shù)切除或活檢獲取的石蠟包埋腫瘤組織進(jìn)行HER2蛋白表達(dá)IHC檢測(cè)，建議對(duì)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶分別進(jìn)行HER2蛋白表達(dá)檢測(cè),，以提高檢出率,。 3. 建議使用全自動(dòng)免疫組化儀，使用獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）三類注冊(cè)證的HER2抗體及配套的檢測(cè)體系,，采用優(yōu)化的標(biāo)準(zhǔn)化IHC檢測(cè)流程進(jìn)行HER2蛋白表達(dá)水平檢測(cè),。 4. 在檢測(cè)結(jié)果判讀方面，共識(shí)結(jié)合乳腺癌HER2檢測(cè)指南的陽(yáng)性判讀標(biāo)準(zhǔn),，根據(jù)尿路上皮癌染色特點(diǎn)略有修改（表1,，圖1），對(duì)于IHC 2 或檢測(cè)結(jié)果有爭(zhēng)議的患者仍然可以采用原位雜交檢測(cè)進(jìn)一步明確HER2基因擴(kuò)增的情況（表2）,。 評(píng)分 0 免疫組化染色模式 無(wú)著色或＜10%浸潤(rùn)性癌細(xì)胞膜不完全且微弱染色 評(píng)分 1 免疫組化染色模式 ≥10％浸潤(rùn)性癌細(xì)胞膜不完全且微弱染色 評(píng)分 2 免疫組化染色模式 ≥10％浸潤(rùn)性癌細(xì)胞膜弱-中等強(qiáng)度的完整胞膜染色 或＜10%浸潤(rùn)性癌細(xì)胞完整細(xì)胞膜強(qiáng)染色 評(píng)分 3 免疫組化染色模式 ≥10％浸潤(rùn)性癌細(xì)胞完整細(xì)胞膜強(qiáng)染色 表1 尿路上皮癌HER2表達(dá)免疫組化判讀標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)  A：HER2 3 B：HER2 2 C：HER2 1 D：HER2 0 圖1 尿路上皮癌HER2表達(dá)免疫組化染色結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)(×400)
表2 尿路上皮癌HER2基因擴(kuò)增檢測(cè)判讀標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)注質(zhì)量控制 HER2蛋白表達(dá)狀態(tài)的準(zhǔn)確檢測(cè)對(duì)篩選潛在抗HER2-ADC類藥物獲益的尿路上皮癌患者中有著重要的臨床意義,。研究表明，HER2低表達(dá)患者組（IHC 1 ）對(duì)與HER2-ADC類藥物依然可能受益[15],，因此實(shí)驗(yàn)室日常工作中應(yīng)做好質(zhì)量控制,，確保規(guī)范進(jìn)行HER2表達(dá)檢測(cè)，以期篩選出更多HER2 ADC獲益人群,。 檢測(cè)前,，實(shí)驗(yàn)室需從標(biāo)本接收、固定,、取材,、脫水、制片進(jìn)行質(zhì)控,，并建立及優(yōu)化HER2的檢測(cè)規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)操作流程,，新試劑在投入臨床應(yīng)用前，應(yīng)進(jìn)行性能驗(yàn)證,，并開(kāi)展定期抽檢,。 檢測(cè)中：不同抗體及平臺(tái)間抗體抗原修復(fù)時(shí)間,、孵育時(shí)間及溫度均有差異，應(yīng)根據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)做好優(yōu)化,，同時(shí)每例切片均應(yīng)至少設(shè)置陰性,、陽(yáng)性對(duì)照。目前臨床常用的HER2抗體主要有4B5,，HercepTest,CB11等,，根據(jù)國(guó)際權(quán)威質(zhì)控機(jī)構(gòu)UK NEQAS統(tǒng)計(jì)的2015-2022年免疫組化質(zhì)控結(jié)果[16]（圖2）可以看到,不同克隆號(hào)的表現(xiàn)存在明顯差異，4B5與HercepTest,、CB11相比,，整體通過(guò)率更高且質(zhì)控表現(xiàn)更穩(wěn)定；另一方面,，4B5作為抗HER2-ADC類藥物（DS-8201,、維迪西妥單抗）注冊(cè)研究采用的克隆號(hào)，可準(zhǔn)確評(píng)估HER2表達(dá)狀態(tài),，輔助臨床篩選出最適宜的患者人群,。  圖2 UK NEQAS 乳腺癌HER2 IHC質(zhì)控評(píng)比通過(guò)率(2015-2022) 檢測(cè)后：注意規(guī)范化的報(bào)告格式需包括檢測(cè)結(jié)果及必要的注釋。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)開(kāi)展室內(nèi)HER2檢測(cè)的質(zhì)量控制,、定期參加國(guó)家或省級(jí)病理質(zhì)控中心舉辦的室間質(zhì)評(píng)活動(dòng),，為確保標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的進(jìn)行HER2檢測(cè)。 尿路上皮癌藥物治療經(jīng)過(guò)數(shù)十載的沉寂,，近年來(lái)取得了一系列進(jìn)展,。免疫治療、靶向治療,、ADC類藥物等新藥如雨后春筍般涌現(xiàn),，治療策略也向精準(zhǔn)化、聯(lián)合用藥方向發(fā)展,?？笻ER2-ADC藥物在局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌治療中表現(xiàn)出了優(yōu)異的成績(jī)，除了單獨(dú)使用ADC藥物之外,，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用也是目前研究的一大熱點(diǎn),。 精準(zhǔn)診斷是個(gè)性化治療的基石，不僅因?yàn)镠ER2與尿路上皮癌的發(fā)生,、發(fā)展密切相關(guān),，而且在尿路上皮癌的靶向治療和預(yù)后中都有著重要的意義,，通過(guò)建立標(biāo)準(zhǔn)化,、規(guī)范化HER2檢測(cè)流程，有助于尿路上皮癌精準(zhǔn)診療,，造福廣大患者,。 參考文獻(xiàn) 向上滑動(dòng)閱覽 [1] Chen XP, Xiong GY, Li XS, Matin SF, Garcia M, Fang D, Wang TY, Yu W, Gong K, Song Y, He ZS, He Q, Zhou LQ. 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