導(dǎo)語：端粒是染色體兩端的“帽子”，好比鞋帶尾部的塑料頭,，保護(hù)染色體不被降解和散開,。隨著年齡的增長，細(xì)胞分裂次數(shù)增加,，端粒逐漸消耗,，長度縮短。當(dāng)端粒短到無法再保護(hù)染色體免受損壞的程度時(shí),，基因組變得不穩(wěn)定,，細(xì)胞啟動靜默或死亡程序。這個程序可殺死端粒不穩(wěn)定和癌癥相關(guān)染色體畸變的細(xì)胞,，這類細(xì)胞往往會逃避端?？刂频脑鲋诚拗疲瑢?shí)現(xiàn)“永生”（癌變）,。端粒會在“力竭”前,，與細(xì)胞的“發(fā)電廠”（線粒體）進(jìn)行“交流”，通過“核爆”（炎癥反應(yīng)）,，啟動“自毀”程序,，殺死可能癌變的細(xì)胞。端粒：以我的長短,，護(hù)細(xì)胞的歲月靜好
端粒位于真核細(xì)胞染色體的末端,，與端粒結(jié)合蛋白一起構(gòu)成特殊的“帽狀”結(jié)構(gòu)，保持染色體的完整性和控制細(xì)胞分裂周期,。其實(shí)質(zhì)為一小段DNA-蛋白質(zhì)的復(fù)合體,。根據(jù)DNA復(fù)制的機(jī)制及特點(diǎn)，每次染色體復(fù)制后,，延伸鏈上的DNA末端必有一小段無法被復(fù)制,。所以，細(xì)胞每分裂一次,，端?？s短30 bp-200 bp，當(dāng)其縮短到2 kb-4 kb（危機(jī)長度）的特定臨界值時(shí),，細(xì)胞將會進(jìn)入靜默期或者啟動凋亡機(jī)制,。因此，端粒長度與細(xì)胞老化有明顯的關(guān)系[1],。但是,，人體的部分細(xì)胞，例如精原母細(xì)胞,、腫瘤細(xì)胞等,，含有端粒酶,，能在DNA末端接上新的端粒片段，使端粒維持在一個穩(wěn)定的長度,，且不會隨著分裂次數(shù)增加而縮短,，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的快速增殖及永生化。相對于正常體細(xì)胞,，腫瘤細(xì)胞的端粒一般較短,。盡管在85%-90%的腫瘤中都能夠檢測到端粒酶的活性，但端粒酶并不是導(dǎo)致細(xì)胞癌變的直接原因,，而是在腫瘤生長和增殖過程中具有決定性的作用,。因此，端粒酶的激活發(fā)生在癌變之后（當(dāng)?shù)谝粋€腫瘤細(xì)胞已經(jīng)產(chǎn)生）,，端粒酶使得腫瘤細(xì)胞變得不朽，并能夠無限分裂增殖[2],。圖1 端粒和癌癥的關(guān)系簡圖（制圖：生物探索編輯團(tuán)隊(duì)）
2009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予在端粒和端粒酶研究領(lǐng)域有突出貢獻(xiàn)的Elizabeth Helen Blackburn等3位科學(xué)家,，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了端粒和端粒酶保護(hù)染色體的機(jī)制。從此,，端粒與端粒酶的研究在腫瘤領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注,，尤其是阻斷端粒延長機(jī)制以及端粒酶抑制劑等可能成為潛在的抗腫瘤治療新靶點(diǎn)[3]。端粒長度的縮短,，使得細(xì)胞的基因不穩(wěn)定性增加，因此容易發(fā)生基因突變等異常情況,，使得腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,。一旦產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞因端粒酶的作用,，使端?！爱惓！钡姆€(wěn)定在一定長度,，實(shí)現(xiàn)永生,。要維持機(jī)體的平衡，端粒需要在自然縮短和維穩(wěn)之間找到一個平衡點(diǎn),，防止癌癥的形成,。那么，端粒是如何把控這個平衡點(diǎn)的,？2019年,，美國加利福尼亞州索爾克生物研究所Jan Karlseder研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)端粒處于危機(jī)長度的細(xì)胞會通過自噬過程被清除，在該過程中,，身體會自行清除受損細(xì)胞,。這種有益的自然過程去除了端粒非常短和基因組不穩(wěn)定的細(xì)胞,，是防止癌癥形成的強(qiáng)大屏障[4]。但是,，在端粒極短的危機(jī)期間,，自噬依賴性細(xì)胞死亡程序是如何被激活的仍不得而知。2023年,，研究端粒生物學(xué)以及端粒如何預(yù)防癌癥形成的Jan Karlseder團(tuán)隊(duì)聯(lián)手研究線粒體在人類疾病,、衰老和免疫系統(tǒng)中作用的Gerald
Shadel團(tuán)隊(duì)共同對上述問題進(jìn)行了探索。他們通過使用人類皮膚成纖維細(xì)胞進(jìn)行基因篩選,，發(fā)現(xiàn)了相互依賴的免疫感應(yīng)和炎癥信號通路（類似于免疫系統(tǒng)對抗病毒的通路）,，這種通路對于危機(jī)期間的細(xì)胞死亡至關(guān)重要。具體來說,，他們發(fā)現(xiàn)來自短端粒的RNA分子以一種獨(dú)特的方式激活了線粒體外表面名為ZBP1和MAVS的免疫傳感器,。當(dāng)端粒變得非常短時(shí)，它們會與細(xì)胞的“發(fā)電廠”——線粒體進(jìn)行通信,。這種交流會觸發(fā)一組復(fù)雜的信號通路,，并引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而破壞可能癌變的細(xì)胞,。這些發(fā)現(xiàn)證明了端粒,、線粒體和炎癥之間的重要聯(lián)系，并強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞如何繞過危機(jī)長度,，在通路功能不正常時(shí)發(fā)生癌變,。可能會帶來預(yù)防和治療癌癥的新方法,，以及設(shè)計(jì)更好的干預(yù)措施來抵消衰老的有害后果[5],。Shadel表示：“端粒、線粒體和炎癥是衰老的三個標(biāo)志,，它們最常被單獨(dú)研究,。我們的研究結(jié)果揭示了一種端粒介導(dǎo)的腫瘤抑制機(jī)制，表明受壓的端粒會向線粒體發(fā)送RNA信息以引起炎癥,。這凸顯了研究這些標(biāo)志之間的相互作用以充分了解衰老并可能進(jìn)行干預(yù)以延長人類健康壽命的必要性,。”Jan Karlseder團(tuán)隊(duì)的高級研究員 Joe Nassour表示：“癌癥的形成不是一個簡單的過程,，而是一個多步驟的過程,，需要在整個細(xì)胞中進(jìn)行許多改變和變化。更好地了解連接端粒和線粒體的復(fù)雜途徑可能會在未來促進(jìn)新型癌癥療法的發(fā)展,?！?/span>極短的端粒、線粒體和先天免疫之間具有協(xié)同作用,，這種協(xié)同作用已經(jīng)進(jìn)化到可以防止人類發(fā)生與年齡相關(guān)的癌癥,。接下來,，科學(xué)家們計(jì)劃進(jìn)一步研究這些通路的分子基礎(chǔ)，并探索靶向這些通路預(yù)防或治療癌癥的治療潛力,。[1]Blackburn EH, Epel ES, Lin J. Human telomere biology: A contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection. Science. 2015 Dec 4;350(6265):1193-8. doi: 10.1126/science.aab3389. PMID: 26785477.[2]Shay JW. Role of Telomeres and Telomerase in Aging and Cancer. Cancer Discov. 2016 Jun;6(6):584-93. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0062. Epub 2016 Mar 30. PMID: 27029895; PMCID: PMC4893918.[3]Sugarman ET, Zhang G, Shay JW. In perspective: An update on telomere targeting in cancer. Mol Carcinog. 2019 Sep;58(9):1581-1588. doi: 10.1002/mc.23035. Epub 2019 May 6. PMID: 31062416; PMCID: PMC6692182.[4]Nassour J, Radford R, Correia A,et al. Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis. Nature. 2019 Jan;565(7741):659-663. doi: 10.1038/s41586-019-0885-0. Epub 2019 Jan 23. PMID: 30675059; PMCID: PMC6557118.[5]Nassour, J., Aguiar, L.G., Correia, A. et al. Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis. Nature (2023). https:///10.1038/s41586-023-05710-8.
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