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近日,，肺癌靶藥安羅替尼的使用專家共識公布，便于臨床醫(yī)患正確使用,。這類以抗血管和抑制腫瘤生長為主的多靶藥與傳統(tǒng)的單靶藥不同,，有著自己獨特的治療特色，以廣譜但后線用藥著稱,，隨小編一起來了解一下這類藥物的使用及共識要點,。  安羅替尼上市歷程 安羅替尼是一類口服的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物，能夠有效抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）,、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）,、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、c-Kit 等激酶,，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用,。 2015 年召開的世界肺癌大會（WCLC）中，中國研究者就公布了安羅替尼三線治療晚期 NSCLC 的Ⅱ期臨床研究,。結果顯示安羅替尼能夠顯著改善患者無進展生存期（PFS）,，耐受性良好,。國產靶向安羅替尼自此初露鋒芒,。 基于II期的良好前期結果，III期隨機雙盲對照多中心研究ALTER0303研究迅速開展,，旨在探討安羅替尼三線治療NSCLC的臨床療效（目前肺癌三線尚無標準方案）,。試驗入組很快，截至2016 年12 月,，在全國31家中心共納入晚期（ⅢB 期和Ⅳ期）NSCLC 患者437 例,，以2︰1隨機分組，分別給予安羅替尼（n=294,，安羅替尼12 mg QD,，d1～14，21 天為1 周期）或安慰劑（n=143）治療。 最終結果在2017年ASCO大會上隆重公布,，安羅替尼組患者的總生存OS較安慰劑組顯著延長3.33個月（9.63 個月對6.30 個月,，P＜0.05），達到主要研究終點,。安羅替尼組6個月的患者存活率為70.62%,，較安慰劑組高17.8%?；颊哒w死亡風險降低32%,。  在中位耐藥時間PFS上，安羅替尼較安慰劑組顯著延長3.97 個月（5.37 個月對1.40 個月,，P＜0.0001）,，有效率ORR 和疾病控制率DCR較安慰劑組也有顯著提高，兩組的ORR 分別為9.18% 對0.7%,，DCR 分別為80.95% 對37.06%（P值均＜0.0001）,。在亞組分析中，對于EGFR突變陽性和野生型的患者,，安羅替尼均能帶來OS 和PFS 方面的獲益,。安全性評價方面，并未發(fā)生治療相關性死亡事件,，也未見預期之外的不良事件發(fā)生,。  安羅替尼以III期ALTER0303研究的PFS和OS雙獲益成功落實了NSCLC三線治療的地位，為很多晚期后線患者增添了有利的抗癌武器,，且不分基因突變與否部分腺癌鱗癌,，適用范圍較廣。該藥于2018.5.9國內上市,，也被寫進《2018版CSCO肺癌指南》,，填補了中國NSCLC三線治療空白。
專家共識摘要 為了更好的指導患者朋友們認識并使用好該藥,，中國醫(yī)師協會腫瘤醫(yī)師分會,、中國臨床腫瘤學會血管靶向治療專家委員會和中國抗癌協會腫瘤靶向治療專業(yè)委員會共同組織專家制定了安羅替尼臨床使用共識，發(fā)表在中華醫(yī)學會期刊上,。 一,、安羅替尼臨床應用要點 1. 給藥方案：鹽酸安羅替尼的給藥方式為12mg 1次/天，早餐前口服,，連續(xù)用藥2周停藥1周,，用藥期間如果出現漏服，確認距下次用藥時間<> 2. 適應癥：鹽酸安羅替尼單藥獲CFDA批準適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后復發(fā)或進展的局部晚期或轉移性NSCLC患者,。對于存在EGFR突變或ALK陽性的患者,，在開始鹽酸安羅替尼治療前應接受相應的標準靶向藥物治療后進展或不可耐受、且至少接受過2種系統(tǒng)化療后復發(fā)或進展。 3. 禁忌癥：中央型肺鱗癌或具有大咯血風險的患者,、重度肝腎功能不全患者,、妊娠期以及哺乳期婦女禁用鹽酸安羅替尼。 以下亞型患者均可受益： 1. 二線及以上治療后復發(fā)或進展的晚期患者能夠從鹽酸安羅替尼治療中獲益,； II期臨床研究ALTER 0302和III期臨床研究ALTER0303結果均顯示,，與安慰劑相比，鹽酸安羅替尼單藥用于晚期NSCLC患者三線及以上治療,，患者的臨床獲益顯著,。在ALTER0303研究中，與安慰劑組相比,，鹽酸安羅替尼顯著延長患者的PFS達4.0個月（HR =0.25,；P<0.0001），顯著延長os達3.3個月（hr =0.68,；p=""> 2. EGFR突變陽性和野生型的患者,，均能從鹽酸安羅替尼治療中獲益； ALTER0303研究亞組分析結果顯示,，無論是EGFR基因野生型患者還是既往接受過靶向藥物治療失敗的EGFR基因敏感突變患者,，鹽酸安羅替尼均能帶來PFS與OS的雙重獲益。 3. 肺腺癌及肺鱗癌患者均可從鹽酸安羅替尼的治療中獲益,； ALTER0303研究根據病理亞組分析結果顯示,，肺腺癌和肺鱗癌患者均可從鹽酸安羅替尼治療中獲益。相比于安慰劑,，肺腺癌和肺鱗癌患者均觀察到PFS和OS獲益,，療效總結見下表（表3）。 4. ≥70歲的患者多線治療失敗后可嘗試鹽酸安羅替尼治療,。 在ALTER0303研究中共納入28例≥70歲的患者,，結果顯示鹽酸安羅替尼治療對比安慰劑，顯著改善老年患者的PFS與OS（見下表）,。安全性分析結果顯示老年患者接受鹽酸安羅替尼治療的主要不良反應事件（AE）為高血壓,、手足皮膚反應和血促甲狀腺素（TSH）升高，多為1-2級,，3級AE發(fā)生率較低,，無≥4級AE,；此外,，患者的總體耐受性良好，未進行過劑量調整,。 二,、安羅替尼臨床安全性管理 （一）鹽酸安羅替尼不良反應概述 ATLER0303研究中鹽酸安羅替尼組主要≥3級不良反應為高血壓（13.61%）、手足皮膚反應（3.74%）、甘油三酯升高（3.06%）,、蛋白尿（2.38%）及咯血（3.06%）,。 （二）劑量調整的一般原則和方法 建議根據鹽酸安羅替尼治療過程中出現不良反應的成都和患者治療獲益情況進行延遲給藥和（或）劑量調整。 表5. 鹽酸安羅替尼不良反應劑量調整一般原則 （三）需要特別關注的不良反應 1. 高血壓防治建議：2級及以上程度高血壓建議進行醫(yī)療干預,。
2. 手足皮膚反應防治建議：需根據其嚴重程度采用支持治療或其他治療措施積極對癥治療,，見下表。
3. 出血：出血不良反應干預建議總結見下表,。
4. 肝功能異常：建議在治療開始前,、每個周期后以及臨床需要時監(jiān)測轉氨酶及膽紅素等肝功能指標。 5. 蛋白尿：建議根據不良反應嚴重程度采取包括暫停用藥,、劑量調整和永久停藥等處理措施,。 表9. 鹽酸安羅替尼蛋白尿不良反應分級及干預建議
 同類型藥物阿帕替尼 目前在臨床上，也有一類與安羅替尼類似的多靶藥阿帕替尼,，阿帕替尼也是我國自主研發(fā)的首個新型小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）,，高度選擇性地結合VEGFR-2位點，阻斷下游信號傳導,，具有強效抗腫瘤血管生成作用,。其在肺癌中開展了各種類型的臨床試驗。 阿帕替尼治療EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者 2017年ASCO大會報道了阿帕替尼聯合?？颂婺嶂委煱,？颂婺崮退幍耐砥贜SCLC。該研究共納入27名晚期NSCLC的患者,，接受口服?？颂婺幔?25 mg，tid）治療,。當疾病進展時,，接受埃克替尼聯合阿帕替尼（500 mg,，qd）治療,。結果顯示PFS為5.33個月，ORR為11.1％,，DCR為81.5％,。 2017年ASCO大會報道了阿帕替尼治療之前接受EGFR-TKI后進展的NSCLC患者。該研究納入8例EGFR突變型NSCLC患者,，接受阿帕替尼（250mg-500mg /天）持續(xù)治療兩個月,，結果顯示， PR,、SD患者比例分別為25％和 75％,；無PD,。結果表明阿帕替尼是EGFR突變NSCLC患者TKI治療耐藥后有效、安全的藥物,。為NSCLC患者提供了一種除奧希替尼之外的可選治療策略,。 此外大會還報道了阿帕替尼聯合EGFR-TKI藥物二線治療之前一線接受EGFR-TKI治療進展的NSCLC患者，該研究研究納入16例一線EGFR-TKI治療后耐藥的NSCLC患者,，結果顯示有4 例PR,、10例 SD，ORR為28.6％,，DCR為100％,。提示EGFR-TKI聯合阿帕替尼可能是EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者的新選擇！ 阿帕替尼治療化療后進展的肺癌 2017年召開的ASCO大會公布了阿帕替尼治療化療耐藥的晚期NSCLC患者的研究,，該研究共納入25例患者（7例腦轉移患者）,，口服阿帕替尼500 mg/天作為二線和二線以上治療，結果顯示PFS為5.17個月,，ORR和DCR分別為8.0％和68.0％,。另外一項臨床研究共納入33例化療或其他靶向藥物治療失敗的患者（14例EGFR突變），給予阿帕替尼250 mg/天進行二線或三線治療,，結果顯示mPFS為4.0個月,，DCR為51.52％。 2017年ASCO大會上還報道了,，對于二線或三線化療失敗的晚期NSCLC患者,，接受阿帕替尼（250 mg /天）聯合S1（40-60 mg bid D1-14，每3周重復一次）治療表現出令人滿意的療效,，不良反應在可接受范圍內,。 2017年召開的世界肺癌大會（WCLC），中國研究者就公布了阿帕替尼聯合S-1二線或三線治療晚期肺鱗癌的前瞻性單臂探索試驗,。該研究納入了16例患者,，患者口服阿帕替尼（250~500mg/天）和S-1（60mg/m2，第1至14天給藥,，每三周重復）,。結果顯示阿帕替尼聯合S-1治療晚期肺鱗癌療效確切且安全性可接受。其中7例療效可評估患者中,，PR 1例,、SD 6例，6例SD患者中2例出現中心空洞,。最常見的不良反應為高血壓,，12例患者中出現3例，口服降壓藥后血壓維持在正常范圍,。其他如手足綜合征,、蛋白尿、腹瀉和乏力各出現1例,，均控制良好,。未發(fā)生治療相關出血。
綜上,，這類以抗血管為主的多靶藥物,，適用于各種類型下的非小細胞肺癌患者。目前在小細胞肺癌也有研究結果,。但單藥使用一般放在三線及之后,，過早前線應用療效欠佳?？陕摵掀渌委煈门R床,。對于有大咯血傾向患者禁忌使用。 |
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