ADC藥物技術(shù)起源和現(xiàn)狀

ADC也被稱為“生物導(dǎo)彈”，是將類似于化療藥物的細(xì)胞毒藥物與單克隆抗體連接在一起,，從而實現(xiàn)對腫瘤組織的靶向殺傷功能的藥物,。

自1910年免疫學(xué)之父PaulEhrilich提出“魔法子彈”的概念，伴隨雜交瘤技術(shù),、單克隆抗體技術(shù),、重組蛋白質(zhì)工程技術(shù)等的成熟，輝瑞于2000年推出全球首款上市的ADC藥物Mylotarg,，后因嚴(yán)重毒副作用陷入撤市風(fēng)波后整個ADC研發(fā)領(lǐng)域不溫不火,，自2019年以來全球已獲批9款A(yù)DC藥物，整個領(lǐng)域迎來爆發(fā)期,，至此已歷經(jīng)百年,。

圖1：ADC藥物分子結(jié)構(gòu)圖

  資料來源：Linkers Having a Crucial Role in Antibody，元立方整理

ADC藥物技術(shù)治療腫瘤的機制原理

ADC通過單克隆抗體特異性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面高表達的靶抗原,，形成ADC-抗原復(fù)合物,，然后通過網(wǎng)格蛋白（clathrin）介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進入細(xì)胞,，使載藥進入腫瘤細(xì)胞發(fā)生藥力從而殺死腫瘤細(xì)胞。ADC藥物兼具抗體的高特異性和細(xì)胞毒素的高抗腫瘤活性,，同時因其定向釋放的特性,，安全性更加可控，是目前腫瘤治療領(lǐng)域的熱點研究方向之一,。

圖2：ADC藥物治療腫瘤機制原理

  資料來源：《Nature Review》,，元立方整理

ADC藥物治療的優(yōu)勢

相比于傳統(tǒng)療法，ADC藥物在療效,，安全性,，藥物耐受性等方面都擁有無可比擬的優(yōu)勢。

圖3：ADC藥物治療優(yōu)勢

資料來源：元立方整理

ADC技術(shù)壁壘和專利布局

ADC自概念提出至今已超過100年,，但是上市品種仍然較少且在研品種多數(shù)仍處于早期,，主要原因是ADC藥物開發(fā)難度較大，技術(shù)壁壘較高,，ADC藥物在體內(nèi)需要經(jīng)歷復(fù)雜生物過程才能發(fā)揮作用,。

圖4：ADC藥物技術(shù)壁壘詳解

 資料來源：Antibody-Drug-Conjugates：Possibilities and Challenges，元立方整理

ADC藥物技術(shù)更新

ADC藥物發(fā)展至今共經(jīng)歷了三代技術(shù)變革,，在抗體,、載藥、連接子等方面均有突破,。第一代的ADC藥物以Gemtuzumabozogamicin為代表,，抗體多采用鼠源或嵌合人源化抗體，毒副作用較大,；第二代的ADC藥物以Brentuximabvedotin和ado-trastuzumabemtansine為代表,，采用人源化抗體、毒性更高的載藥,、抗體的靶向性也更好,；第三代的ADC藥物以fam-trastuzumabderuxtecan為代表，完全人源化的抗體,、高毒性載藥以及定點偶聯(lián)技術(shù)的使用使得療效更好,。

 圖5：ADC藥物技術(shù)進展

資料來源：《Nature Review》，元立方整理

優(yōu)秀ADC藥物Enhertu療效展示

背景：乳腺癌是最常見的癌癥,也是全球和美國癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一,。2020年全球確診乳腺癌病例超過200萬,導(dǎo)致近68.5萬人死亡,，2021年前主要的治療藥物是羅氏制藥的赫賽萊T-DM1。

Enhertu由日本藥企第一三共獨有的DXd技術(shù)平臺設(shè)計開發(fā),，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC藥物,，阿斯利康于2019年3月以69億美元的免疫腫瘤學(xué)合作加入，共同開發(fā)Enhertu,。因其優(yōu)秀的臨床試驗結(jié)據(jù),，該藥也被冠以神藥之名,。

試驗設(shè)計：DESTINY-Breast03的3期驗研究，這是首個頭對頭對比ADC藥物（DS-8201和T-DM1）治療HER2陽性晚期乳腺癌療效與安全性的一項多中心,、開放性,、隨機、Ⅲ期臨床研究,，旨在評估二者在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性,。

試驗結(jié)果顯示，Enhertu在頭對頭研究中展現(xiàn)出遠(yuǎn)超Kadcyla的療效,。

圖6：Kadcyla(T-DM1)與Enhertu頭對頭試驗對比

資料來源：ESMO,，元立方整理

Enhertu在其他適應(yīng)癥上攻城略地

基于Enhertu良好的療效，在Enhertu在成功拿下乳腺癌適應(yīng)癥后,，又申請了胃癌的適應(yīng)癥，并成為首個獲FDA批準(zhǔn)的,、用于治療轉(zhuǎn)移性胃癌患者的ADC藥物,。此外，DS-8201在肺癌,、結(jié)直腸癌,、子宮癌肉瘤中數(shù)據(jù)也非常亮眼，有望拿下五大領(lǐng)域的適應(yīng)癥,，成為ADC的新王,。

Enhertu成功后ADC相關(guān)BD交易大增

Enhertu的成功讓各大藥企巨頭看到ADC藥物的巨大治療潛力，而后紛紛入局ADC藥物研發(fā),，企業(yè)間BD交易更加頻繁,。其中，2020年吉利德以210億美元的高價收購了ADC公司Immunomedics,，創(chuàng)下當(dāng)年最高交易紀(jì)錄,。

圖7：國際制藥巨頭等紛紛加入ADC藥物研發(fā)布局

  資料來源：醫(yī)藥魔方，元立方整理

盤點2021年,，可以看到第一三共成為最大的贏家,，它的兩款產(chǎn)品DS-8201和DS-1062均達成了金額超60億美元的交易。榮昌生物將維迪西妥單抗的海外權(quán)益以26億美元的高價出售給Seagen證明了中國企業(yè)的研發(fā)實力,。2022年2月,，強生和禮來分別與ADC公司Mersana和ImmunoGen達成了金額超10億美元的合作，巨頭的入局讓該賽道更加火熱,。

ADC藥物一級市場融資案例顯著增加

從一級市場的融資來看,，醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示：2021年國內(nèi)外ADC藥物領(lǐng)域共披露了40多起融資事件（含IPO），六成以上融資發(fā)生在國內(nèi),，多禧生物的C輪融資達10億元人民幣拔的國內(nèi)頭籌,。

圖8：ADC藥物一級市場融資案例顯著增加

 資料來源：醫(yī)藥魔方,，元立方整理

全球ADC藥物市場規(guī)模

從2016年到2020年，美國ADC市場銷售額從3.28億美元增長至14.7億美元,，CAGR高達45%,。根據(jù)樂普生物招股說明書的披露，預(yù)計全球的ADC藥物市場2024年及2030年將分別達104億美元及207億美元,，2020年至2024年的復(fù)合年增長率為30.6%,，2024年至2030年的復(fù)合年增長率為12.0%。

中國市場起步較晚,，到2020年,，全球最早上市的兩款藥物Adcetris和Kadcyla獲批才在在中國上市，在2020年總計獲得57萬美元的銷售額,。不過隨著ADC技術(shù)蓬勃發(fā)展,，中國ADC治療市場高速增長，預(yù)計于2024年及2030年將分別達人民幣74億元及人民幣292億元的規(guī)模,，2024年至2030年的復(fù)合年增長率為25.8%,。

圖9：全球ADC藥物市場規(guī)模發(fā)展

資料來源：樂普生物招股說明書，元立方整理

全球ADC藥物研發(fā)概況

根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù),，全球ADC藥物在研管線靶點雖呈現(xiàn)出多樣化發(fā)展的趨勢,，但目前主要還是集中在HER2（58，38.4%）,、EGFR（18,，11.9%）、TROP-2（15,，9.9%）,、Claudin18.2（15，9.9%）,，c-Met（9,，5.96%）、PSMA（8,，5.3%）,、CD19（8，5.3%）少數(shù)幾個熱門靶點,，其他靶點開發(fā)的空間還很大,。

從研發(fā)進度來看，全球新的ADC藥物研發(fā)正在快速展開,，因此大多數(shù)的研發(fā)項目均處于早期階段,，其中臨床前占比46.78%，臨床I期占比29.93%,，臨床I/II期占比7%,，臨床II期占比7.54%,。

海外ADC藥物巨頭成長分析—Seagen

 Seagen（原名SeattleGenetics）于1998年成立于美國西雅圖，是全球研發(fā)ADC藥物技術(shù)的先驅(qū),。Seagen憑借基于MMAE+二肽連接子+鏈間二硫鍵偶聯(lián)的ADC技術(shù)平臺多年來獨步全球ADC領(lǐng)域,。

公司于2001年成功合成了靶向微管蛋白的專利小分子細(xì)胞毒藥物MMAE，基于MMAE分子,，開發(fā)了多種二肽連接子,，并篩選出以纈氨酸-瓜氨酸為主要結(jié)構(gòu)的二肽連接子，通過還原鏈接二硫鍵生成的巰基實現(xiàn)偶聯(lián)反應(yīng),，從而構(gòu)建了專利ADC技術(shù)平臺,。

公司的首款產(chǎn)品Adcetris于2011年獲批上市，2019年,，公司的第二款藥物Padcev獲批,。截至目前Seagen有4款藥物獲批上市，其中3款A(yù)dcetris,、Padcev,、Tivdak為ADC藥物，1款靶向HER2的小分子藥物Tucatinib,，2021年Adcetris銷售收入為12.8億美元。

Seagen的主要產(chǎn)品Adcetris是血液瘤領(lǐng)域商業(yè)化最為成功的ADC藥物,，2021年全球銷售額13.06億美元,，在全球ADC藥物領(lǐng)域排名第二。Adcetris通過其特有的ADC專利平臺,，能夠介導(dǎo)血液瘤細(xì)胞進入凋亡機制,。

圖10：Adcetris介導(dǎo)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）細(xì)胞進入凋亡機制

  資料來源：Seagen官網(wǎng)，元立方整理

同時,，在針對CD30陽性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）方面,，Adcetris之前聯(lián)合AVD（阿霉素+長春堿+達卡巴嗪）終結(jié)了該領(lǐng)域40多年沒有新的治療方案的歷史。目前Adcetris在全球已獲批六項適應(yīng)癥樹立了CD30淋巴瘤一線治療的標(biāo)桿,。

值得關(guān)注的是,，中國在ADC藥物研發(fā)方面并不落后，在全球范圍已經(jīng)上市十幾款A(yù)DC藥物中有一款由中國公司研發(fā),，榮昌生物的維迪西妥單抗,，維迪西妥單抗的上市終結(jié)了國內(nèi)沒有國產(chǎn)HER2陽性晚期胃癌治療藥物歷史，也填補國內(nèi)HER2陽性尿路上皮癌治療空白,。

ADC藥物技術(shù)未來展望

ADC藥物技術(shù)不僅僅局限于現(xiàn)有的單克隆抗體與常用的毒性化學(xué)物結(jié)合,，未來還將有更多更新和其他新偶聯(lián)技術(shù)等也在嘗試過程中，比如：

（1）抗體遞送藥物的更新,，例如放射性核素偶聯(lián)抗體,，旨在有選擇性地提供放射性有效載荷,。此外，人們也在嘗試將ADC與免疫刺激分子結(jié)合,，以誘導(dǎo)靶向抗腫瘤免疫反應(yīng)和/或協(xié)同免疫檢查點抑制,。

（2）雙特異性抗體藥物偶聯(lián)，抑制多種途徑或調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)物與腫瘤細(xì)胞之間的結(jié)合,。有研究者將auristatin有效載荷與zanidatamab連接,，獲得了新的化合物ZW49，一種雙特異性ADC,。目前正處于早期試驗階段,。

（3）與其他抗癌藥物的藥物聯(lián)用，例如利用ADC介導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡來提高免疫治療劑的活性,。

隨著ADC技術(shù)的迭代和成熟,，越來越多已上市或在研的ADC藥物展現(xiàn)出的臨床數(shù)據(jù)非常優(yōu)異，尤其在過往難治腫瘤或者腫瘤末線治療方面仍有明顯療效,，未來ADC藥物技術(shù)也將繼續(xù)造福更多患者,！