阿司匹林不耐受又必須服怎么辦,？吲哚布芬出手不凡青出于藍勝于藍

新用戶88267667 2022-12-15 發(fā)布于云南

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阿司匹林是非常重要的抗栓藥物,，在心血管病的一、二級預(yù)防中具有舉足輕重的作用,，也是急性冠狀動脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛,、急性心肌梗塞）和冠心病介入治療后雙聯(lián)抗血小板治療的必選藥物之一。然而,，近些年來,，隨著臨床應(yīng)用的增加，人們對阿司匹林的療效及安全性產(chǎn)生了諸多質(zhì)疑,。如何更好地選擇抗血小板藥物,，成為心血管病領(lǐng)域中值得重視和期待的問題。

一. 阿司匹林的胃腸道不良反應(yīng)與上消化道高出血發(fā)生率成治療中的致命軟肋

阿司匹林為非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥物,，最初用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)疾病的對癥止痛及感冒發(fā)熱的退燒治療,，作為抗血小板藥物轉(zhuǎn)用于心血管疾病的抗栓治療后雖劑量有所降低，但由于成為長期用藥其胃腸道不良反應(yīng)并未減少,，嚴重者甚或?qū)е律舷莱鲅?jù)統(tǒng)計,，阿司匹林胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高達21％～35％,，各種出血發(fā)生率約9.3％（其中2.7％為上消化道出血），更為令人訝異的是,，我們通常認為空腹時阿司匹林的胃腸道刺激更大,，而餐后可減少阿司匹林的胃腸道不適癥狀,，然而，恰恰相反,，根據(jù)一項國人單中心的研究結(jié)果,，餐后服用阿司匹林的胃腸道不良反應(yīng)及上消化道出血的發(fā)生率最高，分別達35.2％和4.2％,，高于餐時及睡前,，而餐前服藥的發(fā)生率最低，分別為29.6％和0.7％,。

阿司匹林的胃腸道不良反應(yīng)和上消化道出血發(fā)生率于餐前服藥時最低,、餐后服藥時最高，結(jié)果出人意料

近些年來,，阿司匹林在心血管一級預(yù)防和一些低?；颊咧械膽?yīng)用價值受到質(zhì)疑，患者總體獲益較低,，其實與阿司匹林導(dǎo)致機體出血發(fā)生不無相關(guān),，嚴重的出血事件在一定程度上抵消了阿司匹林預(yù)防血栓帶給患者的心血管獲益。

除了上述胃腸道不良反應(yīng)外,，阿司匹林還存在另一致命缺陷,，即在標(biāo)準(zhǔn)劑量、規(guī)范服藥的少部分患者仍可發(fā)生血栓事件,，有人稱之為“阿司匹林扺抗”,。對于急性冠狀動脈綜合征及介入治療應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療的患者，阿司匹林抵抗所導(dǎo)致的血栓事件,，常常成為患者病情加劇或死亡的原因之一,。

二. 氯吡格雷替代治療用于阿斯匹林不耐受，美好愿望成泡影

在服用阿司匹林的患者中,，如果出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)或不嚴重的上消化道出血,，患者又必須服用抗血小板藥物時，在加用質(zhì)子泵抑制劑的基礎(chǔ)上,，如果患者單用阿司匹林,，我們常常會換用氯吡格雷，如果患者服用阿司匹林＋氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療,，多數(shù)醫(yī)生的做法也是停用阿司匹林而保留氯吡格雷,，許多專家共識也是這么推薦的。之所以如此,，是因為我們理所當(dāng)然地認為氯吡格雷的胃腸道副作用應(yīng)該明顯輕于阿司匹林,。然而，2021年11月6日召開的美國經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會議（TCT ）上發(fā)布的OPT-PEACE研究徹底顛覆了我們的認知，在這項包含阿司匹林與氯吡格雷的頭對頭研究中,，氯吡格雷的胃腸道出血發(fā)生率與阿司匹林無統(tǒng)計學(xué)差異,，甚至還略高于阿司匹林，這鐵一般的事實無情地“啪啪”打臉,?；蛟S，氯吡格雷作為阿司匹林的替換或替補的時代即將終結(jié),，除非是因阿司匹林過敏而用氯吡格雷進行替代性治療,。

OPT-PEACE研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷與阿司匹林胃腸道粘膜損傷率無顯著差異,，甚至出血更多,，結(jié)果同樣令人意外

氯吡格雷的抗血小板機制不同于阿司匹林，它是如何導(dǎo)致胃腸道粘膜受損及出血的呢,？如果說阿司匹林是通過局部和全身作用引起消化道損傷,、出血的話，氯吡格雷則通過非競爭性抑制ADP受體,、使血小板源性生長因子釋放及血管內(nèi)皮生成因子合成減少進而抑制胃腸道新生血管形成,，使消化道粘膜損傷修復(fù)作用減弱，導(dǎo)致消化道粘膜的損害加劇,、引起出血,，這里不多贅述，詳見下圖說明,。

此外,，氯吡格雷也存在所謂“氯吡格雷抵抗”的問題，這主要是因為氯吡格雷進入體內(nèi)后并不能直接作用于血小板ADP受體,，而是須經(jīng)肝臟CYP依賴性氧化作用代謝出活性物質(zhì)才能與血小板P2Y12受體結(jié)合,、抑制血小板粘附聚集及血栓形成。此間參與代謝的肝酶存在基因多態(tài)性,，慢代謝型患者往往產(chǎn)生的活性物質(zhì)減少,、抑制血小板聚集的作用下降，從而使得血栓形成風(fēng)險增加,，因此,，近些年來許多醫(yī)院開展了氯吡格雷的相關(guān)基因檢測，目的就是篩選出潛在的“氯吡格雷抵抗”患者,、盡可能地減少血栓形成的機率,。

同替格瑞洛直接與血小板P2Y12受體結(jié)合不同，氯吡格雷需經(jīng)肝臟代謝出活性物質(zhì),，肝酶的基因多態(tài)性成為隱患

三. 吲哚布芬成新寵,，抗血小板作用療效好且安全性高

由于阿司匹林和氯吡格雷的胃腸道損傷及出血發(fā)生率較高,，尋找高效且安全的抗血小板藥物迫在眉睫。吲哚布芬的研發(fā)問世及臨床推廣應(yīng)用可謂恰逢其時,。

吲哚布芬在與阿司匹林的藥理作用比較中更勝一籌

吲哚布芬與阿司匹林的作用機制相同，通過抑制血小板COX-1發(fā)揮抗血小板作用,，但不同于阿司匹林的是,，吲哚布芬選擇性抑制血小板COX-1而對前列環(huán)素的生成作用影響較小，因此胃腸道反應(yīng)更少,；意大利的一項多中心臨床試驗發(fā)現(xiàn),，吲哚布芬的服用者僅3.9％出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中絕大多數(shù)為輕度胃腸道不適,，且出血風(fēng)險更低（0.38％）,，這是阿司匹林遠不能比擬的。

意大利的一項多中心臨床試驗表明,，吲哚布芬胃腸道不良反應(yīng)少,、出血風(fēng)險低，安全性更高

另外,，與阿司匹林持續(xù)性抑制血小板功能不同,，吲哚布芬抑制血小板聚集具有可逆性，停藥24小時血小板功能即可恢復(fù),，如果需行外科手術(shù),，吲哚布芬服用者僅需停藥1天即可，而阿司匹林則須停藥5～7天,。

吲哚布芬不僅副作用少,、安全性高，而且其臨床作用絲毫不遜色于阿司匹林,。一項納入19個RCT,、共5304例患者的薈萃分析表明，吲哚布芬在心血管死亡,、全因死亡,、心肌梗死、卒中及血栓事件發(fā)生上與阿司匹林無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（p＞0.05）,，充分彰顯了吲哚布芬在預(yù)防缺血性心腦血管病方面的良好效果,。

薈萃分析表明，吲哚布芬在預(yù)防心,、腦血管缺血性事件方面更為有效,、更為安全

上個月，由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士牽頭,、全國103家醫(yī)院參與的Option研究在美國心臟協(xié)會（AHA）科學(xué)年會重磅公布,，研究結(jié)果表明，在冠心病植入支架患者吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷治療12個月的臨床獲益不劣于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，安全性方面前者出血（尤其是BARC 2型出血）發(fā)生率顯著低于后者,，該研究證實吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷治療可作為中國冠心病患者PCⅠ術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療提供優(yōu)化治療策略,，為臨床醫(yī)生和患者的抗栓用藥方案提供更多思路和更為安全的選擇。