 本文內(nèi)容已經(jīng)過同行評議，以優(yōu)先出版方式在線發(fā)表,，可作為有效引用數(shù)據(jù),。由于優(yōu)先發(fā)表的內(nèi)容尚未完成規(guī)范的編校流程，《中華外科雜志》不保證其數(shù)據(jù)與印刷版內(nèi)容的完全一致,。 【引用本文】楊尹默．當(dāng)下可 未來可期：胰腺癌外科治療若干熱點問題[J/OL]．中華外科雜志,，2022，61：網(wǎng)絡(luò)預(yù)發(fā)表． 當(dāng)下可為 未來可期：胰腺癌外科治療若干熱點問題楊尹默
｛北京大學(xué)第一醫(yī)院外科｝ Email：[email protected]
在目前消化道腫瘤系統(tǒng)治療的大背景下,，胰腺癌的診療模式從既往的“surgery first”轉(zhuǎn)變?yōu)槎鄬W(xué)科綜合治療,，該轉(zhuǎn)變對外科治療的地位及方式等均產(chǎn)生了深刻影響。此外,，最近20多年,，胰腺外科在手術(shù)理念及技術(shù)層面的更新與進步巨大，能量平臺,、腹腔鏡與機器人手術(shù)系統(tǒng)等的應(yīng)用日趨廣泛,，在顯著提高胰腺手術(shù)安全性及切除率的同時，也衍生出對手術(shù)指征,、手術(shù)時機,、切除范圍等傳統(tǒng)外科問題的再審視與思考，且不斷有相應(yīng)的臨床實踐進行探索,，但基于胰腺癌的高度異質(zhì)性,，結(jié)論不盡一致，甚至存在較大爭議,，體現(xiàn)出胰腺惡性腫瘤的特殊性,、復(fù)雜性與難治性。近年來胰腺癌外科治療的技術(shù)熱點,，可以歸納為可切除性、根治性,、安全性及微創(chuàng)性等幾個方面,，本文述評了相關(guān)進展與爭議，并對未來的發(fā)展方向進行展望,。 一,、胰腺癌可切除性評估：從能否切除到應(yīng)否切除 盡管目前系統(tǒng)治療如放化療、靶向治療、免疫治療等治療手段日趨豐富,，但手術(shù)治療仍是治愈胰腺癌的唯一可能方式,，亦是改善患者預(yù)后、提高生活質(zhì)量的有效途徑,。然而,，由于胰腺癌高度惡性的生物學(xué)行為，明確診斷時約50%的患者已合并遠處器官轉(zhuǎn)移,，約30%的患者合并胰周大血管侵犯,，表現(xiàn)為局部進展，上述兩類患者既往均被認(rèn)為不可切除,，影像學(xué)表現(xiàn)為可切除的患者僅約20%,。近年來越來越多的研究者認(rèn)為，前述所謂“不可切除”的部分局部進展期胰腺癌患者,，通過新輔助治療及聯(lián)合血管切除重建,，仍可從外科治療中獲益；甚至部分合并肝臟或肺部寡轉(zhuǎn)移的患者,，亦有通過手術(shù)切除獲得生存獲益的報告,。隨著技術(shù)水平的提高及系統(tǒng)治療的應(yīng)用，從外科學(xué)角度評價,，胰腺癌的手術(shù)指征正在不斷拓展,。另一方面，部分影像學(xué)表現(xiàn)為可切除的胰腺癌患者,，術(shù)后短時間內(nèi)可能出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移,，預(yù)后極差，患者未能從手術(shù)治療中獲益,。由此也促進了對傳統(tǒng)胰腺癌切除標(biāo)準(zhǔn)的重新審視,，在既往單純影像學(xué)評估的基礎(chǔ)上納入能部分體現(xiàn)腫瘤生物學(xué)行為的指標(biāo)，如CA19-9,、CA125,、PET-CT檢查結(jié)果等，對上述結(jié)果顯著異常的“可切除”患者先行新輔助治療,，以期改善預(yù)后,。從腫瘤學(xué)角度評價，胰腺癌的手術(shù)指征又應(yīng)有所限制,，特別是對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者,，建議先行新輔助治療，手術(shù)時機應(yīng)有所后置［1］,。上述在手術(shù)指征方面的兩種相反趨勢,，其實并不矛盾,，而是一種進步的體現(xiàn)，“能否切除”反映出術(shù)者的技術(shù)能力,，而“應(yīng)否切除”反映出腫瘤的生物學(xué)行為即患者是否能從外科治療中獲益,，關(guān)鍵是如何篩選獲益人群。對于部分生物學(xué)行為較好的局部進展期的T4期患者,，腫瘤包繞腹腔干或腸系膜上動脈,，行聯(lián)合動脈切除或動脈鞘剝除后仍可有生存獲益；對于形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為“早期”而生物學(xué)行為惡劣的部分“可切除”患者,，存在隱匿性轉(zhuǎn)移病灶的可能,，術(shù)后早期即表現(xiàn)為“復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移”，并未從外科治療中獲益,。未來通過基因測序,、生物信息學(xué)分析、影像組學(xué)等手段,，或有可能挖掘能夠體現(xiàn)腫瘤生物學(xué)行為的信息,，指導(dǎo)患者治療的個體化決策，篩選潛在獲益人群,?；颊哳A(yù)后改善是判斷手術(shù)指征的“金標(biāo)準(zhǔn)”，隨著技術(shù)層面對受累血管處理的經(jīng)驗積累,，傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)“不可切除”的標(biāo)準(zhǔn)將不斷被突破,，可否切除的判斷將從“能否切除”過渡到“應(yīng)否切除”。胰腺癌根治術(shù)中的淋巴結(jié)清掃范圍是20余年來爭論的熱點課題,，雖有多項前瞻性研究結(jié)果及多個指南及共識性文獻給出指導(dǎo)性建議［2］，但臨床實踐中的依從性有限,，術(shù)者往往根據(jù)個人經(jīng)驗決定清掃范圍,，或標(biāo)準(zhǔn)或擴大，成功與失敗的經(jīng)驗均很豐富,，難以規(guī)范統(tǒng)一,，主要原因還是胰腺癌異質(zhì)性及入組患者的選擇偏倚。近年來不時有關(guān)于擴大清掃臨床意義的研究結(jié)果發(fā)表,，多來自東亞國家,，結(jié)論仍不盡一致。Kobayashi等［3］回顧性分析了88例T3期胰腺癌患者的臨床資料,，其中45例采用動脈優(yōu)先入路行腸系膜上動脈全周清掃,，與既往43例標(biāo)準(zhǔn)清掃者相比，前者可顯著延長患者中位生存期（40.3個月比22.6個月,，P=0.014）,，提高5年生存率（40.3%比5.9%，P=0.005）,，且可顯著降低腸系膜上動脈周圍的局部復(fù)發(fā)率（22.2%比44.2%,，P=0.041）。日本學(xué)者Hirono等［4］回顧性分析了167例胰腺癌患者的臨床資料,，術(shù)后114例（68.3%）復(fù)發(fā),，其中局部復(fù)發(fā)37例（32.5%），遠處轉(zhuǎn)移67例（58.8%）,，局部復(fù)發(fā)同時合并遠處轉(zhuǎn)移10例（6.0%）,。局部復(fù)發(fā)部位以腸系膜上動脈周圍最常見（70.2%）。多因素分析結(jié)果顯示,，腸系膜上動脈全周清掃有助于降低局部復(fù)發(fā)率,。Imamura等［5］回顧性分析了495例胰腺癌患者的臨床資料，根據(jù)原發(fā)腫瘤部位探討每一站淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率及其對患者預(yù)后的影響,，以期根據(jù)腫瘤部位探討合理的淋巴結(jié)清掃范圍,；結(jié)果顯示，對于胰頭癌患者,，結(jié)腸系膜淋巴結(jié)盡管在區(qū)域淋巴結(jié)之外,，但對患者預(yù)后有顯著影響；對于胰腺鉤突部位的腫瘤,，肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)雖屬區(qū)域淋巴結(jié),，但合并轉(zhuǎn)移會顯著影響患者預(yù)后，清掃與否臨床意義有限,，如果術(shù)前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)該區(qū)域可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，建議行新輔助治療。上述3項研究較既往同類研究雖更為深入,，但均為回顧性研究,，時間跨度較大，樣本量有限,?；谝认侔┗颊咝g(shù)后的高復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率，理論上推測擴大淋巴結(jié)清掃僅可使小部分患者獲益,，前提是這部分患者存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且全部在清掃范圍之內(nèi),，手術(shù)達到R0切除。胰腺癌作為全身性疾病,，上述情形實際上頗為少見,，對于更多患者而言，擴大淋巴結(jié)清掃的作用是獲取更為準(zhǔn)確的N分期,?；趪鴥?nèi)外指南的推薦意見,，對于可切除性胰腺癌，在臨床研究之外,，提倡行標(biāo)準(zhǔn)范圍的淋巴結(jié)清掃,；對于新輔助治療后的交界可切除及局部進展期胰腺癌，可行擴大的淋巴結(jié)清掃,，以提高根治性,。腸系膜上動脈周圍不同范圍的淋巴結(jié)清掃及其右側(cè)神經(jīng)叢切除示意圖見圖1。圖1 腸系膜上動脈（SMA）周圍不同范圍的淋巴結(jié)清掃及其右側(cè)神經(jīng)叢切除（橙色區(qū)域所示）示意圖［4］：1A示SMA右側(cè)淋巴結(jié)清掃范圍,；1B示SMA環(huán)周淋巴結(jié)清掃范圍,；1C示SMA右側(cè)血管神經(jīng)束清掃范圍（二）手術(shù)入路：動脈優(yōu)先還是靜脈優(yōu)先胰十二指腸切除的傳統(tǒng)入路是靜脈優(yōu)先，即優(yōu)先解剖腸系膜上靜脈,，以其是否受累作為判斷可切除性及是否繼續(xù)進行切除手術(shù)的依據(jù),。隨著聯(lián)合腸系膜上靜脈和（或）門靜脈切除重建的常規(guī)應(yīng)用，靜脈受累不再被視為手術(shù)的禁忌,，動脈優(yōu)先入路應(yīng)運而生,，其優(yōu)勢與合理性在于：可盡早判斷腸系膜上動脈是否受累，并作為是否繼續(xù)進行手術(shù)的依據(jù),；有利于腸系膜上動脈周圍的淋巴結(jié)清掃,，提高R0切除率，降低局部復(fù)發(fā)率,；有利于識別源于腸系膜上動脈的替代性肝右動脈,，避免損傷。近年來,，隨著腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)的開展應(yīng)用,，動脈優(yōu)先衍生出多種入路，如后入路,、前入路等,，有多項回顧性研究探討其安全性及有效性［6］，但關(guān)于是否應(yīng)將動脈優(yōu)先入路作為胰十二指腸切除的常規(guī)入路,，仍存在爭議,。Sabater等［7］進行的多中心隨機對照試驗研究納入了179例胰頭癌或壺腹周圍癌患者的資料，隨機分為動脈優(yōu)先入路組和標(biāo)準(zhǔn)入路組,，發(fā)現(xiàn)兩組患者的R0切除率,、圍手術(shù)期病死率、并發(fā)癥發(fā)生率并無顯著差異,。對于腸系膜上靜脈和（或）門靜脈受累擬行聯(lián)合切除重建的患者,，動脈優(yōu)先入路具有優(yōu)勢，有助于最后離斷受累的腸系膜上靜脈和（或）門靜脈,，整塊切除標(biāo)本,，減少靜脈阻斷時間,，減輕腸道淤血。對于膽管下段及壺腹部腫瘤,，靜脈優(yōu)先與動脈優(yōu)先均為可行之選，不影響淋巴結(jié)清掃及根治性,。入路服從于解剖的需要,，解剖服從于根治的需要，根治服從于預(yù)后改善的需要,。導(dǎo)致部分局部進展期患者腫瘤不可切除的主要原因是腸系膜上動脈受累,，術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果提示動脈包繞或受累并非意味著腫瘤侵及動脈全層,，大部分僅為動脈外膜受累，剝除動脈外膜可提高切除率,，通過新輔助治療甚至可達到R0切除。苗毅教授團隊提出動脈受累的深度較周徑更為重要，如果動脈壁的外彈力層仍保持完整,，則可剝除動脈壁外膜,，其報告72例行動脈鞘剝除術(shù)的Ⅲ期胰腺癌患者，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為40%,，90 d病死率為8%,，雖高于標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,，初步證實該術(shù)式的安全性［8］,。Habib等［9］建議對合并腸系膜上動脈包繞的局部進展期患者先行新輔助治療,，然后進行影像學(xué)評估,。如動脈外形正常無縮窄,，表現(xiàn)為“暈輪征”,，則可探查并行動脈鞘剝除術(shù),；如動脈外形有不規(guī)則性縮窄，表現(xiàn)為“琴弦征”,，則無手術(shù)指征,。行動脈鞘剝除術(shù)者多為R1切除，但與未手術(shù)患者比較,，仍可有生存獲益,。動脈鞘剝除術(shù)有助于提高部分局部進展期患者的切除率，避免聯(lián)合動脈切除的相關(guān)并發(fā)癥,，但對患者遠期預(yù)后的影響仍有待基于較大樣本量的臨床研究結(jié)果證實,。首先，應(yīng)特別注意安全性,，在保障安全性的基礎(chǔ)上才能談及有效性,，尤應(yīng)注意避免因動脈鞘剝除導(dǎo)致的術(shù)中及術(shù)后假性動脈瘤形成引發(fā)的致命性出血；其次,，應(yīng)力求R0或R1切除,，通過術(shù)前審慎的影像學(xué)評估及術(shù)中操作，避免R2切除,，強調(diào)建立在根治基礎(chǔ)上的擴大切除,，而非姑息性的擴大切除；第三,，建議先行新輔助治療,，以提高根治性。動脈鞘剝除術(shù)示意圖見圖2,。德國海德堡大學(xué)醫(yī)院于2017年提出“海德堡三角”手術(shù)理念,，報告15例經(jīng)新輔助治療后的局部進展期患者資料，強調(diào)應(yīng)清掃腹腔干,、腸系膜上動脈,、肝總動脈與腸系膜上靜脈,、門靜脈組成的三角形區(qū)域內(nèi)的所有淋巴結(jié)、血管及神經(jīng)組織,，骨骼化血管,，以降低局部復(fù)發(fā)率、改善預(yù)后［11］,。15例患者無圍手術(shù)期死亡,，并發(fā)癥發(fā)生率為7/15，R0切除率為6/15（1 mm原則）,。2022年,，該團隊又報告了165例清掃“海德堡三角”患者的臨床資料，包括胰十二指腸切除及全胰腺切除的患者,，經(jīng)與歷史病例比較,，清掃組獲取的淋巴結(jié)數(shù)目更多，有助于降低R1切除率,，雖然手術(shù)時間及出血量有所增加,，但并未增加圍手術(shù)期病死率及并發(fā)癥發(fā)生率［12］。目前“海德堡三角”手術(shù)的應(yīng)用呈增多趨勢,，在腹腔鏡胰腺手術(shù)中也可見報告,，尤其適于經(jīng)過新輔助治療的局部進展期及交界可切除的胰腺癌患者。放化療可致該區(qū)域腫瘤組織退縮或纖維化,，難與非腫瘤組織鑒別，該術(shù)式理論上有助于該區(qū)域淋巴結(jié)清掃,，避免腸系膜上動脈周圍腫瘤細胞殘留,，提高R0切除率。目前尚缺乏基于大樣本量的遠期療效觀察,，其臨床意義仍有待于客觀評價,。胰腺與消化道重建方式及胰瘺一直是胰腺外科的熱點問題,。根據(jù)中國胰腺數(shù)據(jù)中心（China Pancreas Data Center,，CPDC）2022年發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國胰腺癌術(shù)后A級胰瘺即生化漏的發(fā)生率為58.0%,，臨床相關(guān)胰瘺中B級胰瘺為25.5%,，C級胰瘺為2.5%，是胰腺術(shù)后發(fā)生率最高的并發(fā)癥［13］,，也是引發(fā)術(shù)后出血,、感染等局部及全身并發(fā)癥，導(dǎo)致不良結(jié)局的主要原因,。荷蘭胰腺癌小組建立的胰腺吻合網(wǎng)站（http：//pancreatic-anastomosis.com）收集了來自全球各大中心的66種吻合方式,，分成胰腺空腸的對端吻合,、端側(cè)吻合和胰胃吻合三大類。其中胰腸吻合仍是主流,，包括套入式吻合和胰管-黏膜吻合,，其他改良方法多以此兩種術(shù)式為基礎(chǔ)。胰管-黏膜吻合以其安全性,、可重復(fù)性,、易于質(zhì)控等優(yōu)勢，目前應(yīng)用呈顯著增多態(tài)勢,。近年來,，腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)發(fā)展迅速，在胰腸吻合方式方面化繁為簡,，在理念與技術(shù)層面多有創(chuàng)新與突破,，我國學(xué)者提出了多種利于在腹腔鏡下完成的胰腸吻合方式，對開放手術(shù)胰腸吻合同樣產(chǎn)生了深遠影響,，如陳氏胰腸吻合,、洪氏一針法、“301”式胰腸吻合等,，一方面從技術(shù)層面使胰腸吻合得以簡化,，同時也顯著降低了嚴(yán)重胰瘺的發(fā)生率。作為術(shù)者,，應(yīng)熟練掌握2~3種吻合方式,，以便應(yīng)對不同的臨床情況，降低選擇不當(dāng)所致的胰瘺風(fēng)險,。此外,，應(yīng)特別注重吻合質(zhì)量對術(shù)后胰瘺的決定性影響，所謂內(nèi)容決定形式,，吻合方式屬于形式范疇,，而吻合質(zhì)量屬于內(nèi)容范疇，應(yīng)特別注重對操作細節(jié)的把控,，如對組織質(zhì)量的感受,、針距大小、進針深淺,、打結(jié)方向,、牽拉力度等，細節(jié)決定成敗,。基于胰腺的器官屬性,，胰瘺不可能完全杜絕，有其存在的必然性,。然而,，通過適宜的吻合方式特別是高質(zhì)量的吻合可降低嚴(yán)重胰瘺的發(fā)生率,，具有可行性及現(xiàn)實意義。對一種胰腸吻合術(shù)式的評價,，首先是胰瘺發(fā)生率低,，穩(wěn)定可靠；其次是簡單易行,；第三是可重復(fù)性好,，易于學(xué)習(xí)推廣。現(xiàn)有的研究結(jié)果表明,，尚無具有顯著優(yōu)越性的胰腸吻合方式,，即沒有最好，只有更好,，沒有優(yōu)劣之分,，只有合理與否。術(shù)者可根據(jù)自身經(jīng)驗選擇最為熟悉的吻合方式,，力求將可控的技術(shù)性指標(biāo)做到極致,，提高胰腸吻合的質(zhì)量，降低嚴(yán)重胰瘺的發(fā)生率,。四,、微創(chuàng)理念與技術(shù)在胰腺外科的應(yīng)用 隨著設(shè)備更新特別是技術(shù)進步，腹腔鏡在胰腺外科的應(yīng)用呈快速上升態(tài)勢,，我國學(xué)者在臨床研究,、術(shù)式種類及開展例數(shù)等方面均居世界前列。隨著學(xué)習(xí)曲線的度過,，技術(shù)及安全性問題退居為次要矛盾,，核心問題仍然是腫瘤學(xué)評價。Zhang等［14］進行的Meta分析納入28項研究,，比較腹腔鏡胰十二指腸切除與開放手術(shù)的差異；包括39 771例患者,，其中3 543例為完全腹腔鏡胰十二指腸切除患者,，36 228例為開放術(shù)式患者，結(jié)果顯示,，盡管腹腔鏡手術(shù)的時間長于開放手術(shù),，腫瘤最大徑小于開放手術(shù)，但兩組并發(fā)癥發(fā)生率,、圍手術(shù)期病死率及術(shù)后遠期生存均無顯著差異,，腹腔鏡組在住院時間、淋巴結(jié)清掃數(shù)量,、R0切除率等方面更具優(yōu)勢,。Da Dong等［15］比較研究機器人輔助與開放胰十二指腸切除的療效差異,，共納入24項研究的12 579例患者，其中機器人輔助手術(shù)2 175例,，開放手術(shù)10 404例,，在出血、切緣,、淋巴結(jié)清掃數(shù)量等方面,，機器人輔助手術(shù)組具有優(yōu)勢，但手術(shù)時間長于開放手術(shù),。上述研究雖然樣本量大,，但入組患者包括多種壺腹周圍腫瘤，僅就術(shù)式本身而言,，對于開展樣本量大,、臨床經(jīng)驗豐富的術(shù)者，腹腔鏡或機器人輔助手術(shù)具有微創(chuàng)優(yōu)勢,，但對于胰頭癌胰十二指腸切除,，尚不足以證明其腫瘤學(xué)優(yōu)勢。納入我國2016—2020年13 595例胰腺癌患者的CPDC的數(shù)據(jù)顯示,，腹腔鏡手術(shù)占比為12.6%,，機器人輔助手術(shù)占比為2.9%，可見對于胰腺癌患者,，開放手術(shù)仍占絕對主流［13］,，腹腔鏡或機器人輔助胰十二指腸切除尚不能常規(guī)應(yīng)用或稱為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，主要原因是缺乏高質(zhì)量的臨床研究,，其次是不同中心,、不同術(shù)者之間技術(shù)水平和經(jīng)驗積累差異較大，導(dǎo)致結(jié)果偏倚,。對于胰頭癌患者行胰十二指腸切除,，選擇腹腔鏡手術(shù)還是開放手術(shù)，不僅需要患者適宜,，同時更需要術(shù)者適宜,，不可為微創(chuàng)而微創(chuàng)，避免形式上“微入路”,，實質(zhì)上的巨創(chuàng),。胰腺外科歷經(jīng)百余年發(fā)展，技術(shù)層面可謂滄桑巨變,，在不斷突破,、不斷挑戰(zhàn)極限中腫瘤切除率與手術(shù)安全性均有較大提高，但對胰腺癌患者遠期預(yù)后的改善作用仍較為有限,，形態(tài)學(xué)切除不等于腫瘤學(xué)治愈,，在技術(shù)潛力發(fā)揮已近乎極致的情形下,，外科醫(yī)師尤應(yīng)以患者利益最大化為基本原則，不能為切除而切除,，更不能為技術(shù)而技術(shù),，做到有所為，有所不為,。改善胰腺癌治療效果的根本途徑仍有賴于對其生物學(xué)行為認(rèn)知的深入及手術(shù)治療,、化療、靶向治療,、免疫治療等治療手段的綜合應(yīng)用,。（在框內(nèi)滑動手指即可瀏覽） [1]楊尹默.胰腺癌可切除性評估標(biāo)準(zhǔn):形態(tài)學(xué)還是生物學(xué)?[J].中華外科雜志,2022,60(7):641-645.DOI:10.3760/cma.j.cn112139-20220429-00191. 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