南開大學(xué)曹雪濤院士在國際頂級期刊Nature Reviews Immunology發(fā)表題為“COVID-19: immunopathology and its implications for therapy”評論文章，文章總結(jié)了SARS-CoV-2感染過程機體免疫病理學(xué)變化,，指出了潛在的免疫治療策略,。4月15日，埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)Georg Schett等也在Nature Reviews Immunology上發(fā)表“COVID-19: risk for cytokine targeting in chronic inflammatory diseases?”的評論文章,，提示COVID-19加劇慢性炎癥患者細(xì)胞因子風(fēng)暴，抗細(xì)胞因子療法可能是SARS-CoV-2的治療新思路,。兩篇評論都突出了免疫介導(dǎo)慢性炎癥在SARS-CoV-2病程發(fā)展中的重要作用,。

由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19已經(jīng)成為全球大流行,，大多數(shù)COVID-19患者表現(xiàn)輕度至中度癥狀,，少部分為無癥狀患者,，然而也有一部分基礎(chǔ)疾病患者發(fā)展為重癥肺炎,，導(dǎo)致嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征，感染性休克和多器官衰竭,。目前臨床治療主要采取支持治療方式,，瑞德西韋等藥物以及多種疫苗正在全力研制中。除了病毒導(dǎo)致的細(xì)胞病變,、組織損傷外,，感染過程中免疫系統(tǒng)的紊亂更值得注意，許多疾病特別是感染性疾病導(dǎo)致病程逐步惡化的并非是病原物本身,，而是我們的免疫系統(tǒng)過度激活或者耗竭,。

與通常的感染類似，SARS-CoV-2入侵也會激活人體的固有免疫系統(tǒng)和特異性免疫系統(tǒng),，中性粒細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的先鋒部隊,，最先在感染部位發(fā)揮抗病毒、細(xì)菌的作用,，同時釋放趨化因子招募單核/巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過吞噬病原,、釋放細(xì)胞因子的方式清除病原,，并擴大炎癥反應(yīng),，動員自然殺傷細(xì)胞等固有淋巴細(xì)胞殺傷病原,。同時需要較長的一段時間病原才能在巨噬細(xì)胞,、樹突狀細(xì)胞的吞噬下提取加工其表面關(guān)鍵分子——抗原并傳遞給初始T細(xì)胞，激活T細(xì)胞分化為輔助性T細(xì)胞,、殺傷性T淋巴細(xì)胞,，在輔助性T細(xì)胞以及抗原的誘導(dǎo)下，B細(xì)胞增殖分化為針對抗原特異性的漿細(xì)胞,，產(chǎn)生相應(yīng)的抗體,。然而免疫系統(tǒng)的過度活躍不但難以清除病毒，反而使得機體自身器官損傷,，在COVID-19重癥患者中都發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞,、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等淋巴細(xì)胞數(shù)量急劇減少，殺傷性淋巴T細(xì)胞有明顯耗竭的傾向,，而中性粒細(xì)胞顯著增加,，單核細(xì)胞等則減少；與此同時抗體IgG水平顯著提高,，這可能是抗體依賴增強效應(yīng)——抗體沒有起到消滅病原的作用反而作為病毒進入細(xì)胞的橋梁,；促炎細(xì)胞因子IL-6，IL-1β,，IL-2,，IL-8，IL-17,，G-CSF,，GM-CSF，IP10,，MCP1,，MIP1α和TNF血清水平顯著提高，C-反應(yīng)蛋白和D-二聚體異常高,，某些細(xì)胞因子與患者不良預(yù)后有關(guān),，一些病例中還出現(xiàn)高炎癥狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)類似于繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合癥的細(xì)胞因子風(fēng)暴,。過多的動員分子各自指揮不同的方向反而讓免疫系統(tǒng)無所適從,，干脆把病毒和自身組織一同殺傷，真正特異性的淋巴細(xì)胞卻沒有起到多大作用,。在許多死亡病例中都觀察到中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的大量浸潤,，彌漫性肺泡損傷以及脾萎縮、淋巴壞死,。有研究也暗示SARS-CoV-2可能對神經(jīng),、內(nèi)分泌系統(tǒng)也有影響,，可能通過細(xì)胞因子誘導(dǎo)神經(jīng)肽、激素分泌促進特定器官的病理性炎癥,。在恢復(fù)期及痊愈患者免疫細(xì)胞,、細(xì)胞因子等指標(biāo)都有明顯的改善。

鑒于細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中的重要作用,，抗細(xì)胞因子可能具有重要臨床價值,。SARS-CoV-2誘導(dǎo)的細(xì)胞因子大部分對病毒清除沒有太多作用，只是作為宣傳員促進炎癥發(fā)展,。靶向IL-4/IL-13/IL-23不會增加病毒,、細(xì)菌或真菌感染的風(fēng)險，抑制IL-17A僅提高念珠菌感染風(fēng)險,，抑制TNF和IL-6則主要增加細(xì)菌感染風(fēng)險,，對病毒感染的影響較小，而IL-15,、I型干擾素,、干擾素-γ等細(xì)胞因子是抗病毒的關(guān)鍵因子。干擾素下游基因在炎癥中也發(fā)揮重要作用,，抑制JAK1/JAK3可能會造成抗病毒活性的抑制,，而抑制JAK2則能夠抑制細(xì)胞因子活化和病毒進入。綜合來看,，靶向單獨的細(xì)胞因子不會對抗病毒反應(yīng)產(chǎn)生明顯影響,，還能夠?qū)C體免疫炎癥進行調(diào)節(jié)，這比傳統(tǒng)的皮質(zhì)類固醇激素具有低毒副作用,、高活性等明顯的優(yōu)點,。IL-6受體靶向單抗——托珠單抗已廣泛用于慢性炎癥的臨床研究，具有良好的試驗基礎(chǔ),。在安徽的一項研究顯示托珠單抗顯著改善SARS-CoV-2呼吸系統(tǒng)病變,，針對IL-1，IL-17及其受體的單抗也具有潛在治療價值,。此外,，補體抑制劑可以在早期抑制補體的過度活化，起到免疫調(diào)節(jié)作用,，間充質(zhì)干細(xì)胞具有修復(fù)器官損傷,，免疫調(diào)節(jié)的作用，對于炎癥的調(diào)節(jié)也具有潛在的幫助作用,。

聯(lián)合使用抗病毒和抗炎藥物可能相較于單獨用藥有更顯著的優(yōu)勢,，在這方面中藥復(fù)方制劑也許能提供新的思路。深入了解免疫學(xué)機制并將免疫學(xué)基礎(chǔ)研究與實際的診斷檢測、藥物治療相結(jié)合,，將會極大推動COVID-19的防治,。