新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種由新型冠狀病毒即嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起的疾病，通過呼吸,、咳嗽,、打噴嚏或說話時(shí)從嘴巴或鼻子中噴出的飛沫傳播，傳染性極強(qiáng),，現(xiàn)已蔓延至世界各地,。根據(jù)一項(xiàng)流行病學(xué)生態(tài)統(tǒng)計(jì)研究顯示,，美國縣級水平上的土壤鋅的地球化學(xué)濃度與COVID-19病死率呈顯著負(fù)相關(guān),。在巴西的一項(xiàng)臨床研究中,，79%的重癥患者表現(xiàn)出缺鋅癥狀,，而且缺鋅癥狀與發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)呈顯著正相關(guān),。在患有心血管疾病,、自身免疫性疾病,、動脈粥樣硬化,、肝硬化和各種慢性炎癥的患者中,，經(jīng)常觀察到低血清鋅水平，這些人群也是新冠病毒的易感人群,。同時(shí),，老年人和療養(yǎng)院居民也被認(rèn)為是鋅缺乏易感人群。

一項(xiàng)對日本COVID-19感染者的調(diào)查指出,，大多數(shù)重癥患者表現(xiàn)出鋅水平的亞健康或低鋅血癥狀,，其可能是COVID-19發(fā)生的重要預(yù)測因素。鋅的補(bǔ)充對保護(hù)組織細(xì)胞,、重建或平衡免疫系統(tǒng)至關(guān)重要,，這一點(diǎn)可能是缺鋅導(dǎo)致個(gè)體易感COVID-19的因素之一；同時(shí),，感染期間的生理炎癥和氧化反應(yīng)也可以通過補(bǔ)鋅來調(diào)節(jié),。目前已有多項(xiàng)試驗(yàn)研究使用營養(yǎng)補(bǔ)充劑或聯(lián)合多種補(bǔ)充劑預(yù)防和治療COVID-19，其中微量元素鋅被認(rèn)為是很有潛力的,。因此,，本文將著重討論鋅對SARS-CoV-2病毒的抵抗機(jī)制，以及單獨(dú)或聯(lián)合補(bǔ)鋅在治療COVID-19上的臨床效果與潛力,，以期為科學(xué)認(rèn)識和理解微量元素鋅在對抗COVID-19中的作用提供參考,。

1 鋅對COVID-19的抗病毒作用

SARS-CoV-2病毒感染伴隨著纖毛上皮的損傷和纖毛的運(yùn)動障礙，從而損害起保護(hù)屏障作用的黏液纖毛清除能力,。研究表明,，補(bǔ)充鋅可以增加缺鋅大鼠支氣管上皮纖毛的長度和數(shù)量，同時(shí)提高體外培養(yǎng)纖毛的擺動頻率,。因此,，鋅的補(bǔ)充在理論上可以改善SARS-CoV-2病毒誘導(dǎo)的黏液纖毛清除功能障礙,，同時(shí)也增強(qiáng)了體外保護(hù)屏障對病毒的抵御。此外,，鋅也被認(rèn)為是一種膜穩(wěn)定劑,，有助于維持細(xì)胞骨架的完整性。膜緊密連接蛋白(如ZO-1和Claudin-1)的表達(dá)被補(bǔ)鋅所增強(qiáng),，以增強(qiáng)呼吸道上皮的屏障功能,。慢性阻塞性肺疾病(COPD)模型表明，降低鋅水平會導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞的滲漏,。含有硫酸鋅的聯(lián)合補(bǔ)充劑可以顯著減少重癥病房COVID-19患者對機(jī)械通氣的需求,，改善了肺損傷。此外,，在保護(hù)肺完整性中,，高鋅水平也幫助肺部適應(yīng)大潮氣量機(jī)械通風(fēng)的刺激。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)是一種含鋅金屬酶,，主要分布在氣管上皮細(xì)胞,、肺內(nèi)皮和肺泡細(xì)胞，SARS-CoV-2在其Spike蛋白(刺突蛋白)與細(xì)胞受體ACE2互相作用后進(jìn)入細(xì)胞,。鋅穩(wěn)態(tài)對于ACE2酶的活性至關(guān)重要,，因?yàn)殇\會與其活性中心結(jié)合，所以缺鋅狀態(tài)會增強(qiáng)ACE2受體的活性,，大大提高SARS-CoV-2的感染風(fēng)險(xiǎn),。此外，高鋅水平降低了煙酰胺腺苷二核苷酸依賴性脫乙酰酶(Sirt-1)的活性,，從而降低了Sirt-1介導(dǎo)的ACE2表達(dá),，降低病毒進(jìn)入的能力。

在病毒識別中,，鋅指蛋白ZCCHC3與RNA結(jié)合并激活視黃酸誘導(dǎo)基因-I樣受體(RIP-1)來促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)RNA病毒的檢測,，觸發(fā)了由下游抗病毒基因激活的抗病毒反應(yīng)。同時(shí),，在人絨毛膜細(xì)胞上使用鋅離子載體可以抑制流感病毒的復(fù)制?，F(xiàn)有的研究表明，鋅有可能通過產(chǎn)生抗病毒干擾素IFN-α和IFN-γ來抑制病毒與黏膜細(xì)胞的結(jié)合和最終病毒的復(fù)制,。對非洲綠猴腎細(xì)胞培養(yǎng)的研究表明,，鋅可以通過介導(dǎo)RNA聚合酶(RdRp，核心復(fù)制酶)失活來抑制SARS冠狀病毒的復(fù)制,。此外,，鋅離子可以通過影響類3c蛋白酶(3CLpro)加工而成的復(fù)制酶產(chǎn)物非結(jié)構(gòu)蛋白(nsp)的功能和折疊來調(diào)節(jié)冠狀病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。

2 鋅對COVID-19的免疫調(diào)節(jié)作用

鋅已被證實(shí)與先天性免疫和適應(yīng)性免疫有密切關(guān)系，免疫系統(tǒng)的不平衡會增加傳染病的易感性,。對于先天性免疫,，體內(nèi)的自然殺傷(NK)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞都會受到低鋅水平的干擾,。中性粒細(xì)胞對炎癥引起肺損傷十分重要,，而中性粒細(xì)胞胞外陷阱的募集和形成可通過體內(nèi)補(bǔ)鋅來減弱，并且適當(dāng)?shù)难a(bǔ)鋅(約100 μmol/L)可以保證粒細(xì)胞正常的吞噬作用,，每天攝入100 mg鋅就足以抑制免疫反應(yīng),。鋅補(bǔ)充劑顯著提升了NK細(xì)胞的數(shù)量和細(xì)胞毒性，NK細(xì)胞的改善有助于COVID-19患者的臨床恢復(fù),。對于適應(yīng)性免疫,，鋅還影響著細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CD8+T細(xì)胞)的增殖和發(fā)育，尤其是CD8+T細(xì)胞和其前體細(xì)胞(如CD73+T細(xì)胞,。體外研究表明,，在低鋅濃度小鼠中，小鼠不成熟的T細(xì)胞(CD4+CD8+T細(xì)胞)凋亡率更高,。對兒童的補(bǔ)鋅研究發(fā)現(xiàn),，可以通過增加外周血中CD4+CD3+細(xì)胞的數(shù)量來提供T細(xì)胞的免疫反應(yīng),。對于COVID-19患者而言,，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)上的恢復(fù)與臨床恢復(fù)有很大關(guān)聯(lián)，如CD14+T細(xì)胞的增加會有效改善患者的恢復(fù),。CD8+T細(xì)胞數(shù)量明顯減少被認(rèn)為與COVID-19的不良預(yù)后有關(guān),。

鋅穩(wěn)態(tài)直接影響了免疫細(xì)胞的形成和細(xì)胞因子的分泌，并間接改變先天免疫對它們的刺激,。鋅含量可以調(diào)節(jié)血漿白細(xì)胞介素-6(IL-6)的濃度,，而IL-6被猜測是造成嚴(yán)重免疫介導(dǎo)肺損傷以及巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)的原因，這種癥狀與COVID-19重癥患者的癥狀重疊,。有很多證據(jù)表明這種細(xì)胞因子與鋅水平有關(guān),，IL-6會誘導(dǎo)鋅結(jié)合金屬硫蛋白(MT)、α2-巨球蛋白(α2-M)的表達(dá),，降低鋅的可用性,。IL-6隨著年齡的增長而增加，造成鋅可用度的持續(xù)受損,，從而導(dǎo)致免疫衰老,。同時(shí)，鋅缺乏會影響T輔助細(xì)胞(Th細(xì)胞),，導(dǎo)致Th1和Th2分泌細(xì)胞因子的功能紊亂,。此外，缺鋅會上調(diào)STAT3通路，增強(qiáng)炎癥反應(yīng),。

3 鋅對COVID-19的抗炎作用

激肽－激肽釋放酶系統(tǒng)與先天性炎癥密切相關(guān),。高相對分子質(zhì)量激肽原(HMWK)由血漿激肽釋放酶處理為緩激肽，緩激肽通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞上的緩激肽受體(B2R)進(jìn)一步代謝成為[Des-Arg9]-緩激肽,。[Des-Arg9]-緩激肽是緩激肽受體(B1R)的重要配體,，B1R在炎癥條件下上調(diào)，刺激增強(qiáng)促炎反應(yīng)和血管收縮導(dǎo)致的器官損傷,，其中就包括ARDS,。研究表明，COVID-19會失調(diào)激肽－激肽釋放酶系統(tǒng),，促進(jìn)患者炎癥的發(fā)生,。含鋅金屬酶血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)的抑制會減少[Des-Arg9]-緩激肽的降解，從而增加對B1R的刺激作用,，增強(qiáng)炎癥和促進(jìn)血管收縮,。因此，鋅缺乏導(dǎo)致的ACE2抑制可能成為B1R促炎作用的潛在增強(qiáng)劑,。

COVID-19嚴(yán)重癥狀的標(biāo)志是過度炎癥,、氧化應(yīng)激和免疫失敗。氧化應(yīng)激已被認(rèn)為是衰老帶來的幾種慢性疾病的重要促成因素,，如動脈粥樣硬化,、心血管疾病和免疫性疾病，這些疾病患者同時(shí)也是前文提到的COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)人群,?；钚匝踝杂苫?ROS)的水平升高會導(dǎo)致氧化應(yīng)激和促炎反應(yīng)朝著更劇烈的方向發(fā)展，尤其是針對肺部疾病,。但通?？梢酝ㄟ^補(bǔ)充鋅來保護(hù)身體器官免受ROS的損傷，在誘導(dǎo)急性肺損傷前24 h補(bǔ)鋅可以顯著減輕炎癥和組織損傷,。有研究表明,，鋅增加了活化血小板中ROS的產(chǎn)生；在血小板達(dá)到一定量時(shí),，ROS的產(chǎn)生對于防止血小板聚集有較大作用,，但與鋅的抗氧化特性并不沖突。同時(shí),，氧化應(yīng)激也會產(chǎn)生一些副產(chǎn)物丙二醛(MDA),、4-羥基烯醛(HAE)和一氧化氮，大量氮化物向肺部的募集同樣也會導(dǎo)致全身炎癥和器官衰竭,。在一組對老年受試者的臨床試驗(yàn)中,，MDA,、HAE和一氧化氮在補(bǔ)鋅組下降幅度更大，但在補(bǔ)充鋅6個(gè)月以后不再顯著降低,。

晚期COVID-19感染的特征是全身累及器官并發(fā)癥和伴隨的細(xì)胞因子風(fēng)暴,。大量促炎因子如α腫瘤壞死因子(TNF-α)和白細(xì)胞介素1β(IL-1β)向肺部的募集和對組織的破壞會導(dǎo)致永久性肺損傷與器官衰竭，這被認(rèn)為是導(dǎo)致COVID-19晚期癥狀的機(jī)制,?；罨陌准?xì)胞和巨噬細(xì)胞會產(chǎn)生TNF-α和IL-1β，補(bǔ)充鋅可以抑制單核細(xì)胞中TNF-α和IL-1βmR NA的離體誘導(dǎo)以及限制TNF-α和IL-1β的離體產(chǎn)生,。鋅的補(bǔ)充還可以阻止TNF-α誘導(dǎo)的核因子-κB(NF-κB)活化,，NF-κB參與人類單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞,、早幼粒細(xì)胞(HL-60)中炎癥因子的表達(dá),。A20是一種鋅指蛋白，鋅通過A20蛋白的表達(dá)對NF-κB的激活產(chǎn)生抑制作用下調(diào)炎癥因子,，從而產(chǎn)生抗炎效果,。

未完待續(xù)......