患者年齡較大與COVID-19嚴(yán)重性和死亡率增高相關(guān),。目前尚不清楚這是由于先前存在的年齡相關(guān)健康狀況還是年齡本身的影響。美國明尼蘇達大學(xué)的Camell等研究表明,，細(xì)胞衰老（生物衰老的標(biāo)志）會導(dǎo)致感染小鼠肝炎病毒（mouse hepatitis virus, MHV）的老年小鼠死亡,。與人類COVID-19的研究結(jié)果相似，他們發(fā)現(xiàn)感染MHV的老年小鼠（而非年輕小鼠）會迅速死于病毒感染,。他們證明,，去除衰老細(xì)胞（抗衰老劑）的治療可以顯著提高老年小鼠的存活率,。這些發(fā)現(xiàn)解釋了年齡對COVID-19嚴(yán)重性的影響,，并有力地支持了針對老年SARS-CoV-2感染者衰老的藥物試驗。

衰老是一種由慢性細(xì)胞應(yīng)激或損傷引起的腫瘤抑制,、非增殖狀態(tài),，衰老細(xì)胞隨著年齡的增長而累積。細(xì)胞衰老被認(rèn)為是年齡相關(guān)功能障礙,、發(fā)病以及疾病惡化（如糖尿病和動脈粥樣硬化）的主要生物學(xué)驅(qū)動因素,。這些促衰老作用在很大程度上是由于一種復(fù)雜的分泌組，其中含有炎性細(xì)胞因子和趨化因子,、血管生成生長因子和組織重塑金屬蛋白酶,，統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）。盡管在急性應(yīng)激或損傷下有益,，但老年人衰老細(xì)胞積累導(dǎo)致的持續(xù)性SASP會導(dǎo)致慢性炎癥,。這種“炎癥”可能是多種年齡相關(guān)疾病的致病因素。將衰老細(xì)胞移植到年輕小鼠體內(nèi)會誘發(fā)一系列與年齡相關(guān)的疾病,，而從老年小鼠體內(nèi)移除衰老細(xì)胞則可以改善多器官系統(tǒng)的健康并延長壽命,。

為什么衰老細(xì)胞在諸如COVID-19這樣的傳染病中是有害的？Camell等表明,，在體外,，衰老的人類細(xì)胞暴露于病原體相關(guān)的脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）和SARS-CoV-2棘突蛋白的S1亞基（介導(dǎo)細(xì)胞進入）導(dǎo)致衰老標(biāo)記物和SASP的表達增加。同樣,，MHV感染的老年小鼠表現(xiàn)出細(xì)胞衰老和SASP因子增加,，這表明由于細(xì)胞衰老，病原體暴露可放大有害炎癥（見圖1）,。這些發(fā)現(xiàn)有助于理解病毒感染在驅(qū)動產(chǎn)生SASP的衰老細(xì)胞形成中的作用,。值得注意的是,，SASP因子，特別是白細(xì)胞介素-1a（IL-1a）可降低干擾素誘導(dǎo)的反式膜蛋白（interferon-induced transmembrane proteins, IFITM）的表達,，IFITM是抗病毒的第一道防線,，并可增加SARS-CoV-2進入受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）和非衰老細(xì)胞中共受體跨膜蛋白酶絲氨酸2（TMPRSS2）的表達。因此,，SASP分泌除了增加炎癥和組織損傷外,，還使鄰近細(xì)胞易于受到更高的病毒感染和較差的先天性病毒反應(yīng)。

圖1 細(xì)胞衰老放大有害炎癥

從這些發(fā)現(xiàn)可以推斷,，衰老細(xì)胞負(fù)荷越高,，SARS-CoV-2感染導(dǎo)致嚴(yán)重COVID-19的可能性越大。老年人（>70歲）和患有慢性疾?。ㄈ绶逝趾吞悄虿,。┑娜艘呀?jīng)有大量的衰老細(xì)胞和高水平的炎癥，最有可能出現(xiàn)嚴(yán)重COVID-19,。感染產(chǎn)生的額外“推力”可能會增加衰老細(xì)胞的負(fù)擔(dān),，并將衰老細(xì)胞推到一個閾值以上，導(dǎo)致高度破壞性炎癥,。SASP的關(guān)鍵因素也是與嚴(yán)重COVID-19中發(fā)生的致命細(xì)胞因子風(fēng)暴最相關(guān)的因素,。這種炎癥可能激活補體和凝血級聯(lián)反應(yīng)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重COVID-19血栓性事件的高發(fā)生率,，并導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和自然殺傷（natural killer, NK）細(xì)胞過度募集到肺部,，導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）。

為了測試衰老細(xì)胞是否直接導(dǎo)致冠狀病毒死亡,，Camell等通過衰老特異性caspase（半胱氨酸蛋白酶）表達誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,，或用抗衰老藥物非瑟酮（fisetin），或達沙替尼（dasatinib）和槲皮素（quercetin）聯(lián)合治療,，從感染小鼠中去除衰老細(xì)胞,。與對照組相比，所有方法都大大提高了生存率,。此外,，接受治療的幸存者表現(xiàn)出改善的抗病毒反應(yīng)；這可能僅僅是因為小鼠存活的時間足夠長,，能夠產(chǎn)生完全的適應(yīng)性免疫反應(yīng),，但也可能反映出免疫系統(tǒng)通過去除衰老的免疫細(xì)胞而部分恢復(fù)活力。

除抗衰老藥外,，其他可改變衰老細(xì)胞行為的藥物也可用于COVID-19的預(yù)防和治療。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）抑制劑可作為多效性“geroprotectors”抑制劑,，抑制衰老和SASP,，增強抗病毒基因表達，改善適應(yīng)性免疫反應(yīng),。在給予胃食管反流保護的低劑量下,，65~85歲的老年人（包括糖尿病、哮喘和心血管疾病患者）對mTOR抑制劑的耐受性良好,。

即使接種疫苗提供了保護作用,，但COVID-19對于脆弱的老年人和健康狀況不佳的人仍特別危險。該研究結(jié)果有力地支持了靶向COVID-19患者衰老細(xì)胞的治療試驗,，以提高對傳染病的抵抗力和從COVID-19中恢復(fù),，因為如果不加以控制,，將導(dǎo)致COVID-19幸存者的生活質(zhì)量低下和持續(xù)的健康不佳,。

參考文獻：Cox LS, Lord JM. Targeting aging cells improves survival[J]. Science,2021,373:281-282.