在一項新的研究中,，來自美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員開發(fā)了一種新方法：除了對自然殺傷細胞（NK細胞）進行基因改造使之表達一種識別腫瘤抗原的嵌合抗原受體（CAR）之外,，還對它們進行進一步基因改造使之表達一種抑制NK細胞自我識別的作為邏輯門起作用的CAR，這樣就使得這種雙靶向CAR NK細胞需要兩種信號才能殺死靶細胞,。在臨床前實驗中,，這種下一代CAR NK細胞通過克服一種導(dǎo)致NK細胞功能障礙和腫瘤復(fù)發(fā)的過程，改善了腫瘤的特異性并增強了抗腫瘤活性,。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年10月的Nature Medicine期刊上,，論文標題為“KIR-based inhibitory CARs overcome CAR-NK cell trogocytosis-mediated fratricide and tumor escape”。

這項新的研究表明,，一種稱為“胞啃作用（trogocytosis）”的正常生理過程通過導(dǎo)致腫瘤抗原丟失,、CAR NK細胞功能衰竭和自相殘殺，導(dǎo)致了腫瘤逃逸和CAR NK細胞治療后反應(yīng)不佳,。

論文通訊作者,、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心干細胞移植與細胞治療學(xué)教授Katayoun Rezvani博士說，“我們發(fā)現(xiàn)了CAR NK細胞治療后腫瘤復(fù)發(fā)的新機制,，我們還開發(fā)了一種策略來緩解這一過程,。為此，我們設(shè)計了具有這種雙靶向CAR NK細胞,，它們能夠忽略它們的同伴NK細胞表面因胞啃作用而獲得的腫瘤抗原,，并選擇性地消除腫瘤細胞?！?/p>

在胞啃作用中，來自靶細胞的表面蛋白被轉(zhuǎn)移到諸如NK細胞或T細胞之類的免疫細胞的表面上以調(diào)節(jié)后者的活性,。論文第一作者,、Rezvani實驗室的研究生Ye Li及其同事們利用臨床前模型發(fā)現(xiàn)，CAR激活促進了胞啃作用,，從而導(dǎo)致腫瘤抗原轉(zhuǎn)移和呈遞到CAR NK細胞表面上,。

這導(dǎo)致腫瘤細胞表面上的靶抗原減少，以及CAR NK細胞因自我靶向而出現(xiàn)的自相殘殺,。這種自我靶向?qū)е翹K細胞功能衰竭,、代謝功能紊亂和抗腫瘤反應(yīng)減弱。

通過研究臨床試驗中接受靶向CD19的CAR NK細胞（CD19 CAR NK）治療的淋巴性惡性腫瘤患者的臨床樣本,，這些作者證實,，CAR NK細胞表面上CD19抗原水平較高與腫瘤細胞上CD19水平較低和腫瘤復(fù)發(fā)概率較高有關(guān)。

為了阻止這一過程的發(fā)生,，這些作者給CD19 CAR NK細胞添加了一種旨在識別NK細胞特有的標志物的抑制性CAR,，導(dǎo)致CAR NK細胞彼此之間在互動時收到“不要殺我”的信號,，即使它們的表面攜帶腫瘤抗原。在臨床前模型中,，這些受到邏輯門控制的雙靶向CAR NK細胞能夠更好地專注于并只攻擊腫瘤細胞,，減少NK細胞功能衰竭和自相殘殺的頻率，并提高抗腫瘤活性,。

在體外,，CAR介導(dǎo)的NK細胞中的CD19胞啃作用。圖片來自Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-02003-x,。

Rezvani說,，“阻止CAR NK細胞治療后的腫瘤逃逸很重要，因為這導(dǎo)致了一些患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),。通過組織CAR NK細胞的功能衰竭和自相殘殺,，我們可以進一步提高它們的活性和功能。我們很高興將這項研究轉(zhuǎn)化為臨床,，因為這是可以任何CAR NK細胞療法真正發(fā)揮作用的地方,。”

這項新的研究建立在Rezvani實驗室以前為推進和改進CAR NK細胞療法所做的研究工作之上,，包括一項針對白血病和淋巴瘤患者的臨床試驗,，以及設(shè)計能夠克服膠質(zhì)母細胞瘤免疫抑制的CAR NK細胞的臨床前研究。這項新的研究提供了對CAR NK生物學(xué)特性的進一步理解,，并表明有必要對這種雙靶向CAR策略進行臨床評估,。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Ye Li et al. KIR-based inhibitory CARs overcome CAR-NK cell trogocytosis-mediated fratricide and tumor escape. Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-02003-x.