宮頸癌是常見的婦科腫瘤之一，發(fā)病率在我國女性惡性腫瘤中居第二位,。2021年KEYNOTE-826研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在一線治療的PD-L1陽性宮頸癌患者中,，免疫聯(lián)合化療±貝伐珠單抗組將患者死亡風(fēng)險降低了36%^[1],，顯著延長總生存時間和無進展生存時間，基于此,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了免疫+化療±貝伐珠單抗用于PD-L1陽性【綜合陽性評分（CPS）≥1】復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線治療,。

本期分享的是一例IVB期宮頸鱗癌病例，該患者NGS檢測TMB-H,，免疫組化檢測PD-L1陽性,，基于檢測結(jié)果選擇同步放化療聯(lián)合免疫治療，最終動態(tài)監(jiān)測顯示ctDNA清零,，取得較滿意的臨床效果,。

初診情況

患者女,，40歲，漢族,。既往史,、個人史、家族史無特殊,。

入院主訴：接觸性陰道出血3月余,。

婦科檢查：外陰：已婚式；陰道：暢,，前壁累及陰道下1/3,，后壁累及陰道中段；宮頸巨大腫塊，宮旁,；兩側(cè)增厚達盆,，左側(cè)顯著。

初診診斷：宮頸鱗癌ⅢB期（FIGO2018分期）,。

2022年2月

確診宮頸鱗癌IVB期伴骨轉(zhuǎn)移

患者經(jīng)過免疫組化病理檢查,、婦科檢查、影像學(xué)CT/MRI/PET-CT檢查,，結(jié)合整體檢查結(jié)果,，最終修正診斷，確診為宮頸鱗癌IVB期伴骨轉(zhuǎn)移（FIGO2018分期）,。檢查結(jié)果如下：

免疫組化：AE1/AE3（+）,；CK5/6（+）；P40（+）,；CK7（-）,；Syn（-）；CD56（-）,；Ki-67（+80%）,；P16（+）；PD-L1（+,，CPS:5）,；S100（-）；HMB45（-）,，診斷結(jié)果為宮頸鱗癌II級,。

圖1. 免疫組化診斷為宮頸鱗癌II級

腫瘤標(biāo)志物檢測：CA19-9異常。

圖2. 腫瘤標(biāo)志物檢測顯示CA19-9偏高

CT檢查：發(fā)現(xiàn)宮頸巨大腫塊,，長徑7.5公分,。

圖3. CT結(jié)果發(fā)現(xiàn)宮頸巨大腫塊

MRI檢查：宮頸明顯增大，呈軟組織腫塊影,，T1W1呈低信號,，T2W1-FS呈稍高信號，DW1序列呈高信號,，ADC圖呈低信號,，增強后不均勻強化，601/IM6示較大截面范圍約7.43*5.42cm,，符合宮頸癌征象,，病灶向上累及宮體下段，向下累及陰道上中段及穹隆,，膀胱后壁,、直腸前壁、兩側(cè)宮旁擬受侵犯可能，兩側(cè)盆壁,、髂血管旁多發(fā)腫大淋巴結(jié),；右側(cè)恥骨轉(zhuǎn)移。盆腔內(nèi)少量積液,，右側(cè)附件暫擬生理性改變,。

圖4. MRI結(jié)果提示宮頸明顯增大，符合宮頸癌征象

PET-CT檢查：

1,、宮頸見軟組織塊,，F(xiàn)DG代謝增高，考慮宮頸癌可能大,，伴陰道及子宮下段受侵犯可能,，直腸受侵犯待排。

2,、右側(cè)趾骨下支近趾骨聯(lián)合見骨質(zhì)破壞,，F(xiàn)DG代謝增高，考慮骨轉(zhuǎn)移可能,。

3,、胸膜后，兩側(cè)髂血管周圍,，兩側(cè)盆壁，見多發(fā)大小不等淋巴結(jié),，F(xiàn)DG代謝增高,，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能大。

圖5. PET-CT結(jié)果：多處見轉(zhuǎn)移可能

NGS提示TMB-H,，免疫組化PD-L1陽性

選擇同步放化療+免疫治療方案

世和基因NGS檢測：PIK3CA基因多個變異,，E453K、E542K和E545K,，均為明確的驅(qū)動變異,；MSI檢測為微衛(wèi)星穩(wěn)定；TMB檢測組織和血漿腫瘤突變負荷較高,，分別為10.3 muts/Mb和14.4 muts/Mb,，腫瘤患者中排名前20%，是免疫治療優(yōu)勢人群,；同時發(fā)現(xiàn)免疫治療療效相關(guān)基因PBRM1突變,，有報道提示免疫療效較好。

指南推薦：基于PIK3CA的用藥推薦在宮頸癌級別較低（C或D級）,，暫時不考慮靶向治療,。

基于KEYNOTE-158臨床研究（TMB探索部分）：FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于TMB≥10突變/Mb患者治療，且不限癌種。在宮頸癌患者中,，TMB-H vs TMB-L ORR對比：31.3% vs 12.1%,。

NGS檢測：結(jié)果提示TMB-H。

圖6. NGS檢測結(jié)果提示TMB-H

1,、基于KEYNOTE-158臨床研究（宮頸癌部分）：FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于宮頸癌PD-L1表達陽性患者二線治療,。

2、基于KEYNOTE-826臨床研究：FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗+化療±貝伐珠單抗用于PD-L1表達陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌一線治療,。

鏡下所見：

圖7. PD-L1檢測結(jié)果顯示陽性

結(jié)果判讀：

PD-L1表達陽性,，CPS≥1（CPS=15）。

2022年3月1日：白蛋白紫杉醇300mgd1＋奈達鉑120mgd1第一周期同步化療,。

2022年3月3日：行盆腹腔體外強照射,，PTV1：45.0GY/25次；盆腔腫大淋巴結(jié)PGTV1：55GY/25次,。

2022年4月7日：盆腔強調(diào)加量PCTV2：3.8Gy/2次,。

2022年4月12日：腔內(nèi)聯(lián)合組織間插植近距離治療，HRCTV D9028Gy/4次,。

2022年4月27日：左側(cè)宮旁強加量DT6Gy/3次,。

2022年5月9日、5月30日,、6月20日,、7月11日、8月1日：信迪利單抗200mg免疫治療5次,。

2022年5月10日,、5月31日、6月21日,、7月12日,、8月2日：白蛋白紫杉醇300mgd1＋順鉑50mgd1-2化療5次。

2022年6月-8月

ctDNA動態(tài)監(jiān)測提示患者治療獲益

婦科檢查：外陰：已婚式,，陰道：伸展欠佳,；宮頸：萎縮，質(zhì)稍硬,；宮旁：左側(cè)增厚,。

腫瘤標(biāo)志物：結(jié)果全部正常。

圖8. 腫瘤標(biāo)志物檢查結(jié)果各項指標(biāo)顯示正常

ctDNA動態(tài)監(jiān)測（2022年6月26日）：患者首次血漿ctDNA檢測時,，發(fā)現(xiàn)16個基因變異,，6月份，再次行血漿ctDNA檢測,，結(jié)果顯示為陰性,，提示患者接受同步放化療聯(lián)合免疫治療后ctDNA清零,，提示腫瘤控制較好，建議維持目前的治療方案,。

圖9. ctDNA動態(tài)監(jiān)測結(jié)果轉(zhuǎn)陰

CT影像學(xué)檢查（2022年8月1日）：腫瘤完全消退,，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)明顯縮小。

圖10. CT結(jié)果顯示腫瘤完全消退

1,、對于局部晚期宮頸癌同步放化療結(jié)合免疫治療可獲得較滿意的臨床效果,。

2、NGS檢測揭示患者的突變?nèi)?，更全面和科學(xué)地指導(dǎo)患者的治療方案選擇,，助力臨床決策。

3,、基于ctDNA的動態(tài)監(jiān)測可追蹤患者接受治療的療效變化,，有助于及時地變更治療方案。

該病例確診為IVB期宮頸鱗癌,，指南推薦系統(tǒng)治療,。該病例的亮點是通過NGS檢測全面揭示患者的突變情況，選擇免疫聯(lián)合化療方案后,，通過ctDNA動態(tài)監(jiān)測評估治療療效,，提示患者治療獲益，專家們就此也展開了熱烈討論：

NGS檢測可以指導(dǎo)治療,，ctDNA動態(tài)監(jiān)測可以提示患者治療療效,，但ctDNA陽性是否可以采取進一步的治療方案，這是未來需要臨床醫(yī)生探索的問題,。

宮頸癌早期可采取手術(shù),，對于晚期宮頸癌，指南推薦在一線治療失敗后,，首選帕博利珠單抗用于PD-L1陽性患者的二線治療,，而基于KEYNOTE-826結(jié)果將免疫聯(lián)合化療治療方案提至一線,，發(fā)現(xiàn)越早治療療效越好,，而且聯(lián)合用藥效果更加顯著。

該病例基于基因檢測和免疫組化結(jié)果,，免疫治療生物標(biāo)志物呈陽性,，選擇免疫聯(lián)合化療方案，通過ctDNA動態(tài)監(jiān)測療效,，使得精準(zhǔn)治療獲益最大化,。

ctDNA液體活檢作為組織活檢的有效補充，相比腫瘤標(biāo)志物CA125更早提示腫瘤復(fù)發(fā),、進展及轉(zhuǎn)移,，有效評估預(yù)后及療效,，對臨床具有重要指導(dǎo)意義。

腫瘤分子診斷技術(shù)的快速進步使患者獲得更長的生存期,，為促進臨床優(yōu)秀病例分享和經(jīng)驗交流,，世和基因重磅推出“新勢例·精無止境”病例分享專欄，將陸續(xù)整理優(yōu)秀病例以供臨床交流學(xué)習(xí),，也歡迎廣大醫(yī)生踴躍投稿,。

[1] N Engl J Med 2021; 385:1856-1867

世和基因致力于腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療、伴隨診斷及臨床轉(zhuǎn)化研究,，為醫(yī)院提供一站式NGS解決方案,；中國獨角獸企業(yè)

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基于MERCURY多組學(xué)液體活檢技術(shù)的DECIPHER系列多癌種早篩研究成果相繼發(fā)表。2021年10月,，大型腸癌早篩臨床研究（DECIPHER-Colon）成果發(fā)表于J Hematol Oncol（IF=23.2）,；2021年12月，大型肝癌早篩臨床研究（DECIPHER-Liver）成果發(fā)表于Hepatology（IF=17.3）,；2022年6月,，國內(nèi)首個大型泛癌種早篩研究（DECIPHER-Multi）成果發(fā)表于Mol Cancer（IF=41.4）；2022年6月,，大型肺癌早篩臨床研究（DECIPHER-Lung）成果發(fā)表于eBioMedicine（IF=11.2）