今天是第2294期日報,。

Science子刊：腸道菌群相關(guān)代謝物TMAO可驅(qū)動胰腺癌的免疫激活

Science Immunology[IF:30.63]

① 腸道菌群衍生代謝物TMAO可增強對PDAC的抗腫瘤免疫；② 腹腔內(nèi)或補充膳食膽堿以向PDAC模型小鼠遞送TMAO,，或靜脈輸注經(jīng)TMAO刺激的巨噬細胞,，能減少腫瘤生長；③ TMAO增強I型干擾素途徑,，誘導(dǎo)免疫刺激性腫瘤相關(guān)巨噬細胞表型,、激活腫瘤微環(huán)境的效應(yīng)T細胞；④ TMAO聯(lián)合免疫檢查點阻斷療法能顯著降低PDAC小鼠的腫瘤負荷,，改善生存率,；⑤ 含CutC（產(chǎn)生TMAO前體的酶）的細菌水平與PDAC患者的長期生存和黑色素瘤患者對anti-PD1反應(yīng)改善相關(guān)。

The microbiome-derived metabolite TMAO drives immune activation and boosts responses to immune checkpoint blockade in pancreatic cancer
09-09, doi: 10.1126/sciimmunol.abn0704

【主編評語】胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）對治療的響應(yīng)較差,，包括免疫檢查點阻斷療法,。Science Immunology發(fā)表的最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群相關(guān)代謝物氧化三甲胺（TMAO）可以驅(qū)動PDAC的免疫激活,，增強PDAC對免疫檢查點阻斷治療的響應(yīng),。無獨有偶，半年前復(fù)旦大學(xué)團隊在Cell Metabolism發(fā)表的研究也顯示,，TMAO能增強對三陰性乳腺癌小鼠的免疫治療效果（https://www./papers/read/1038796282）,。TMAO未來在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用值得關(guān)注。（@章臺柳）

Lancet子刊：胰腺良性囊腫發(fā)展為胰腺癌的免疫景觀和微生物群（綜述）

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（IPMNs）免疫微環(huán)境在惡性進展中演化,，隨著良性囊腫發(fā)展為癌,，細胞毒性免疫反應(yīng)顯著轉(zhuǎn)變，伴隨著炎癥反應(yīng),；② 針對細胞毒性T細胞療法可能是低風(fēng)險IPMNs的有效策略,，而靶向相關(guān)免疫細胞的治療手段有助于減少惡性進展；③ 隨著發(fā)育不良數(shù)量增加,，腫瘤微環(huán)境中促炎因子和囊液細胞濃度增加,，提示發(fā)生T細胞免疫反應(yīng),；④ 對IPMNs免疫反應(yīng)進行評估和表征有利于早期診斷，未來需深入探究浸潤前病變的腫瘤免疫微環(huán)境,。

The tumour immune microenvironment and microbiome of pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasms
08-31, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00235-7

【主編評語】胰腺癌是發(fā)生在胰腺部位的死亡率極高的惡性腫瘤,，以胰腺假性囊腫最為常見，但部分胰腺囊腫有時會發(fā)展成胰腺癌,。其中,，胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤（IPMNs）是一種較少見的腫瘤，臨床表現(xiàn)為上腹部疼痛,、乏力,。近日，舊金山加利福尼亞大學(xué)研究人員在Lancet Gastroenterology & Hepatology發(fā)表最新綜述,，系統(tǒng)的概述了胰腺囊腫從良性囊腫到胰腺癌發(fā)展過程中的全面免疫景觀和微生物群,，為免疫治療抑制腫瘤進展或治療侵襲性疾病提供靶點，值得關(guān)注,。（@九卿臣）

腸道菌群,，腫瘤免疫療法的雙刃劍？（綜述）

Trends in Cancer[IF:19.161]

① 免疫檢查點阻斷（ICB）已成為多種癌癥的一線治療手段,，但仍對大多數(shù)結(jié)直腸癌患者效果不佳,，且易引發(fā)免疫相關(guān)不良事件；② 腸道菌群組成,、特定類群豐度變化,、微生物來源代謝物通過免疫細胞影響ICB的治療效果與毒性，但機制尚需進一步探究,；③ 膳食益生菌補充,、抗生素處理等操縱菌群的手段是否對ICB治療有益，尚不完全明確,；④ 結(jié)合糞菌移植,、糞便微生物測序等方法的研究或?qū)⒂兄诟玫乩斫饩号c免疫系統(tǒng)的互作，以幫助更好地開展ICB治療,。

Gut microbiota – a double-edged sword in cancer immunotherapy
09-08, doi: 10.1016/j.trecan.2022.08.003

【主編評語】近年來,，免疫檢查點阻斷（ICB）在腫瘤治療中取得了重要進展，但僅部分患者對治療有應(yīng)答,，此外,，還存在部分應(yīng)答時間不理想，部分因免疫相關(guān)不良反應(yīng)中斷治療等問題依然制約著相關(guān)免疫治療的效果,。多項研究也報道,，腸道菌群在免疫治療中扮演著重要的角色。近日，發(fā)表在Trends in Cancer的最新綜述,，從腸道菌群及其代謝物角度論述了對ICB的治療效果與毒性,，也提出益生菌、抗生素等干預(yù)手段的有益效果仍需進一步論證,?？偟膩碚f,，對腫瘤免疫療法來講,，腸道菌群或是把雙刃劍，未來應(yīng)該合理使用,。（@九卿臣）

人體共生微生物群可影響腫瘤發(fā)生與治療效果（觀點）

Trends in Microbiology[IF:18.23]

① 腸道微生物可影響腫瘤進展,，如某些大腸桿菌和脆弱擬桿菌等通過影響宿主免疫系統(tǒng)或改變宿主免疫微環(huán)境促進癌癥發(fā)生；② 益生元,、益生菌,、活體生物藥、糞菌移植和飲食干預(yù)等通過調(diào)節(jié)腸道菌群影響癌癥進展,，后三者在接受免疫檢查點抑制劑治療的黑色素瘤和轉(zhuǎn)移性腎癌患者中有積極作用,；③ 其他部位（如陰道）和腫瘤也存在微生物群，可影響腫瘤的發(fā)生和治療,；④ 了解并操控腫瘤微生物組的系統(tǒng)特征,，可為改善癌癥檢測和促進癌癥治療提供機會。

Polymorphic microbes: a new emerging hallmark of cancer
09-01, doi: 10.1016/j.tim.2022.08.004

【主編評語】隨著新一代測序技術(shù)的出現(xiàn),，我們擁有前所未有的能力來研究腫瘤和宿主基因組以及生物體內(nèi)存在的大量微生物,。研究表明，這些微生物可能賦予某些癌癥易感性,，也可能影響對治療的反應(yīng),。發(fā)表在Trends in Microbiology上的一項Forum總結(jié)了微生物在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，加深了人們對微生物在癌癥中所起的重要作用的理解和認識,，有助于改善癌癥護理周期的各個階段,。（@EADGBE）

石漢平+孫強+周福祥：代謝亞型或可指導(dǎo)結(jié)腸癌是否可用生酮飲食治療

Advanced Science[IF:17.521]

① 鑒定出與生酮飲食（KD）治療結(jié)腸癌相關(guān)的2種代謝分子亞型：糖酵解（糖酵解+/酮解-）和酮解（糖酵解+/酮解+）；② 這2種亞型呈現(xiàn)不同的代謝酶譜和線粒體功能障礙,，以及對KD干預(yù)的不同反應(yīng),；③ 在p53突變型腫瘤中，糖酵解亞型在葡萄糖受限下可轉(zhuǎn)化為酮解亞型,，上調(diào)溶酮分子,，導(dǎo)致代謝重編程，從而發(fā)生類似酮解亞型的KD治療抵抗,；④ 突變型p53的變構(gòu)激活劑能有效阻斷分子表達重連接和代謝重編程,，協(xié)同KD，抑制腫瘤生長,。

Metabolism-Based Molecular Subtyping Endows Effective Ketogenic Therapy in p53-Mutant Colon Cancer
08-28, doi: 10.1002/advs.202201992

【主編評語】盡管靶向癌癥代謝是一種有前景的治療策略,，但臨床成功取決于準確的分子和代謝亞型,。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院的石漢平、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的孫強和武漢大學(xué)中南醫(yī)院的周福祥作為共同通訊作者在Advanced Science上發(fā)表文章,，報道了與生酮飲食治療結(jié)腸癌相關(guān)的兩種代謝亞型,，發(fā)現(xiàn)代謝亞型能夠指導(dǎo)結(jié)直腸是否能接受KD治療，揭示出突變型p53和KD治療協(xié)同抑制腫瘤生長,。（@章臺柳）

利用ctDNA監(jiān)測anti-EGFR的耐藥情況

Journal of Clinical Oncology[IF:50.717]

① 納入169例難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,，接受或不接受anti-EGFR治療，監(jiān)測其組織的基因表達和ctDNA變化,；② ctDNA顯示,，anti-EGFR治療后12個基因的突變頻率增加，獲得性突變表現(xiàn)為多個同時發(fā)生亞克隆改變且多數(shù)隨時間推移而衰減,；③ 29個基因的拷貝顯著增加,，包括EGFR 、BRA等,，拷貝增加表現(xiàn)穩(wěn)定,，8周后也沒有衰減；④ 在66名既往接受過抗EGFR治療患者中21%出現(xiàn)多克隆耐藥,，未接受過治療僅5%,；⑤ anti-EGFR增加腫瘤突變負荷（TMB）。

Circulating Tumor DNA Identifies Diverse Landscape of Acquired Resistance to Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Therapy in Metastatic Colorectal Cancer
08-25, doi: 10.1200/JCO.22.00364

【主編評語】抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效治療方法,。Journal of Clinical Oncology近期發(fā)表的文章,，通過監(jiān)測難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受/不接受anti-EGFR治療前后的組織基因表達和ctDNA變化，鑒定出與抗EGFR治療相關(guān)的多個新的突變,、復(fù)制增益和融合,，這些往往在同一患者中同時發(fā)生。（@章臺柳）

Lancet子刊：在接受手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中,，無復(fù)發(fā)生存期并非充分的替代終點

The Lancet Oncology[IF:54.433]

① 納入2983名接受手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者,，中位隨訪8.4年期間，67%復(fù)發(fā),，56%死亡,；② 中位無復(fù)發(fā)生存期為1.3年，中位總生存期為5.2年,，85%的死亡發(fā)生在復(fù)發(fā)之后,，復(fù)發(fā)到死亡的中位時間為2.0年；③ 無復(fù)發(fā)生存期與總生存期之間的關(guān)聯(lián)低到中等（相關(guān)系數(shù)在0.30-0.56之間）,；④ 納入6項3期臨床試驗（共1185名接受手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者）進行薈萃分析,，無復(fù)發(fā)生存期與總生存期之間無顯著關(guān)聯(lián)。

Recurrence-free survival versus overall survival as a primary endpoint for studies of resected colorectal liver metastasis: a retrospective study and meta-analysis
09-01, doi: 10.1016/S1470-2045(22)00506-X

【主編評語】The Lancet Oncology上發(fā)表的一項回顧性隊列研究與薈萃分析：回顧性隊列研究結(jié)果顯示，在近3000名接受手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中,，無復(fù)發(fā)生存期與總生存期之間僅有低到中等的關(guān)聯(lián),；薈萃分析結(jié)果顯示，在1185名接受手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中,，無復(fù)發(fā)生存期與總生存期之間無顯著關(guān)聯(lián),。（@aluba）

國內(nèi)團隊Cell子刊：腫瘤浸潤的活化B細胞可以抑制大腸癌肝轉(zhuǎn)移

Cell Reports[IF:9.995]

① 對結(jié)直腸癌無肝轉(zhuǎn)移組（CRC）和肝轉(zhuǎn)移組（CRC-LM）的左、右側(cè)腫瘤進行單細胞測序,；② 相比CRC,，CRC-LM原發(fā)腫瘤中活化B細胞顯著減少，且與患者不良預(yù)后相關(guān),；③ CRC-LM組左右兩側(cè)腫瘤中的B細胞具有不同分化過程,，但都有Wnt信號通路參與,；④ 由活化B細胞分化來的一個漿細胞亞群（無法形成功能性IgG）與CRC-LM高度相關(guān),；⑤ 外源注射活化B細胞可抑制CRC小鼠肝轉(zhuǎn)移；⑥ 抑制腫瘤Wnt和TGF-β通路可通過SDF-1-CXCR4軸促進活化B細胞遷移,，增強抗腫瘤能力,。

Tumor-infiltrated activated B cells suppress liver metastasis of colorectal cancers
08-30, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111295

【主編評語】肝轉(zhuǎn)移是影響結(jié)直腸癌（CRC）預(yù)后最重要的原因之一，其發(fā)生率和死亡率均較高,。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRC-LM）的治療已成為世界醫(yī)學(xué)難題,，亟待突破。由于左半結(jié)腸和右半結(jié)腸胚胎來源,、解剖結(jié)構(gòu),、生理功能等不同，左半,、右半結(jié)腸癌表現(xiàn)出很大的異質(zhì)性,。近年來研究顯示腫瘤免疫微環(huán)境在癌癥的進展中發(fā)揮重要作用。然而,，目前對于CRC-LM,，以及左半結(jié)腸、右半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移之間的免疫微環(huán)境研究仍較為缺乏,。其次,，哪些重要免疫細胞影響了CRC-LM，并且導(dǎo)致左半,、右半結(jié)腸癌的異質(zhì)性以及患者預(yù)后差異,，目前仍不明確。來自復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的朱棣團隊聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的許劍民團隊,，在Cell Reports發(fā)表一項研究,，揭示了B細胞在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的重要作用，為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療提供了新策略。（@EADGBE）

國內(nèi)團隊Nature子刊：大腸癌的新治療策略

Nature Communications[IF:17.694]

① 造血表達的同源框（HHEX）通過不同結(jié)構(gòu)域分別與YAP和TEAD4互作,，穩(wěn)定YAP-TEAD4復(fù)合物并增強其轉(zhuǎn)錄活性,，從而促進YAP介導(dǎo)的結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)生；② 體內(nèi)外實驗證明,，過表達HHEX促進CRC細胞增殖和腫瘤生長,，敲除HHEX可減緩結(jié)腸炎相關(guān)CRC的進展；③ 酪蛋白激酶2（CK2）磷酸化HHEX并增強其與TEAD4的互作,，CK2抑制劑和YAP-TEAD抑制劑協(xié)同抑制CRC生長,；④ CRC患者腫瘤中HHEX表達增加，且高表達與YAP-TEAD4過度激活及CRC不良預(yù)后相關(guān),。

CK2-induced cooperation of HHEX with the YAP-TEAD4 complex promotes colorectal tumorigenesis
08-25, doi: 10.1038/s41467-022-32674-6

【主編評語】在結(jié)直腸癌等多種腫瘤中,，Hippo通路的失調(diào)會導(dǎo)致YAP-TEAD4轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的過度激活。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院的劉辰瑩,、杜鵬和復(fù)旦大學(xué)的周兆才與團隊在Nature Communications發(fā)表文章,，發(fā)現(xiàn)HHEX是YAP/TEAD轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的正向調(diào)節(jié)因子，促進結(jié)直腸癌的發(fā)生,，或為靶向YAP/TEAD提供了新的治療策略,。（@章臺柳）

國內(nèi)團隊Nature子刊：CT影像組學(xué)可預(yù)測胃癌患者的預(yù)后和對免疫治療的應(yīng)答

Nature Communications[IF:17.694]

① 在2272名胃癌患者組成的發(fā)現(xiàn)隊列及驗證隊列中，基于CT影像提取強度,、形狀,、二級或更高級紋理等特征，開發(fā)影像組學(xué)評分（RS）,；② 利用RS預(yù)測TIME中的中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）的AUC可達0.795-0.861,，而低NLR組患者的預(yù)后優(yōu)于高NLR組患者；③ 低,、中,、高RS組患者的無病生存期及總生存期逐漸降低；④ 在2個接受PD-1單抗治療的胃癌患者隊列中,，低RS組患者的客觀應(yīng)答率均顯著高于高RS組患者（60.9% vs. 8.1%,，42.9% vs. 14.3%）。

Noninvasive imaging of the tumor immune microenvironment correlates with response to immunotherapy in gastric cancer
08-30, doi: 10.1038/s41467-022-32816-w

【主編評語】腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）與患者的預(yù)后及對免疫治療的應(yīng)答相關(guān),。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院的李國新和許乙凱,、中山大學(xué)腫瘤防治中心的王瑋與廣東省中醫(yī)院的王偉作為共同通訊作者在Nature Communications上發(fā)表的一項最新研究結(jié)果，開發(fā)了一種非侵入性的,、基于CT的影像組學(xué)評分,，可準確預(yù)測胃癌患者的預(yù)后及其對PD-1單抗治療的應(yīng)答情況。（@aluba）