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肝癌是最著名的“窮人癌”,，因?yàn)樗诎l(fā)展中國家,，尤其是中國高發(fā),。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國原發(fā)性肝癌的發(fā)病和死亡例數(shù)占比分別占全球的54.6%和53.9%,，毫不夸張地說,，我國基本上以全球20%的人口認(rèn)領(lǐng)了超過50%的肝癌患者。不幸的是,，由于肝癌早期的癥狀十分隱匿,，不易被患者察覺，等到癥狀明顯時(shí)90%以上的肝細(xì)胞癌患者就已處于中期或終末期,，尤其是晚期彌漫性肝癌預(yù)后極差,，中位生存期不足3個(gè)月。目前肝細(xì)胞癌的主要治療方法是手術(shù)（肝切除或肝移植）,、放療,、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（TACE）和靶向治療（如索拉非尼）。中晚期肝癌患者一般已經(jīng)不具有手術(shù)移植的價(jià)值,，而細(xì)胞免疫治療方式能夠幫助患者提升機(jī)體免疫力,，同時(shí)對(duì)于腫瘤細(xì)胞存在極強(qiáng)的殺傷力，對(duì)于惡性腫瘤屬于一種新的治療方式,。近年來,，免疫療法作為手術(shù)、放療和化療之后的“第四種療法”,，可謂是風(fēng)頭正盛,！尤其是細(xì)胞免疫療法在肝癌方面的臨床研究一直都從未停歇，有望打破中國肝癌患者多年來的“枷鎖”,！其中作為細(xì)胞免疫治療界的扛把子CAR-T療法已證實(shí)在復(fù)發(fā)/難治性肝細(xì)胞癌患者中表現(xiàn)出良好的有效性和安全性,。而近兩年來，除了CAR-T療法備受萬眾矚目外,，基于自然殺傷（NK）細(xì)胞的免疫療法已成為治療實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種有前途的治療方法。研究人員說,，NK細(xì)胞作為一種細(xì)胞抗癌療法更具潛力,，它可能會(huì)更安全、更便宜,、更快速,。 生存期超4年，NK療法讓肝癌患者胸腹水完全消失,，腫瘤顯著縮小 隨著科學(xué)界對(duì)免疫細(xì)胞更深入的探索,，NK細(xì)胞的抗腫瘤性逐漸被挖掘。就連有“CAR-T之父”之稱的Carl June教授也力挺NK細(xì)胞療法,。對(duì)于NK細(xì)胞療法在肝癌治療領(lǐng)域的效果,，無癌家園小編今天從一則刊登在《Oncotargets and Therapy》國外知名雜志上的自然殺傷細(xì)胞（NK）療法治療晚期肝細(xì)胞癌患者的病例報(bào)告入手,，給各位癌友們介紹下NK細(xì)胞療法的療效及安全性。這位男性患者在2016年6月被診斷為晚期彌漫性肝細(xì)胞癌,，T3N1M1[即根據(jù)腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（TNM）分期系統(tǒng)的IV期],。他有慢性乙型肝炎病毒（HBV）病史感染但無肺結(jié)核、肝炎,、血吸蟲病,、慢性支氣管炎、冠心病,、腎病等病史,；重大創(chuàng)傷；食物和藥物過敏或輸血反應(yīng),。2016年7月在全身麻醉下接受TACE治療,，于2016年10~12月在全身麻醉下進(jìn)行腹膜穿刺手術(shù)和藥物注射。2017年3月接受了腹腔灌注,。從2017年3月~2018年7月,，他完成了17個(gè)療程的NK細(xì)胞治療，每個(gè)療程每月進(jìn)行一次,，連續(xù)兩天輸注,。值得一提的是，患者在NK細(xì)胞治療期間未接受其他治療,。
患者注入細(xì)胞的數(shù)量以及 NK 細(xì)胞注入的細(xì)胞純度和細(xì)胞活力 經(jīng)過17個(gè)月的治療后,，該名患者的治療效果格外令人驚喜，下面就讓我們?cè)敿?xì)看看各項(xiàng)研究指標(biāo)的變化吧,！擴(kuò)增后,，患者外周血中的NK細(xì)胞比例增加近7倍 通過流式細(xì)胞術(shù)和熒光抗體染色對(duì)NK細(xì)胞群（CD3、CD56）進(jìn)行分析,，擴(kuò)增前,，患者外周血中的NK細(xì)胞群比例為13.7%；擴(kuò)增第18天后,，患者外周血中的NK細(xì)胞比例為87.6%,，與擴(kuò)增前相比，外周血NK細(xì)胞增加近7倍,。
患者擴(kuò)增前后外周血中NK細(xì)胞比例 淋巴細(xì)胞亞群的變化表明免疫功能有所改善或降低 通過17個(gè)療程的治療,，T抑制細(xì)胞/T細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞）計(jì)數(shù)有很大提高，而T輔助細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞）計(jì)數(shù)保持不變,。NK細(xì)胞（CD3,、CD56細(xì)胞）計(jì)數(shù)增加，而B淋巴細(xì)胞（CD3,、CD19細(xì)胞）計(jì)數(shù)沒有變化,。 
NK細(xì)胞治療17個(gè)療程前后的免疫細(xì)胞計(jì)數(shù)測(cè)試 
治療期間淋巴細(xì)胞亞群的變化 治療后CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞計(jì)數(shù)增加,。CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞計(jì)數(shù)變化不顯著 患者的肝功能無明顯變化。治療后ALT和AST水平緩慢升高,，TBil和ALB水平保持在參考范圍內(nèi),。
NK細(xì)胞治療前后的肝功能指標(biāo)變化情況 除甲胎蛋白（AFP）外的所有腫瘤標(biāo)志物水平均有所改善 在NK細(xì)胞輸注期間，除甲胎蛋白（AFP）外的所有腫瘤標(biāo)志物水平均有所改善,，治療后癌胚抗原（CEA）,、癌抗原（CA）15-3、CA19-9水平降低,。
NK細(xì)胞治療前后的腫瘤標(biāo)志物變化情況 輸血過程未見不良反應(yīng),，血常規(guī)保持在正常水平 輸血過程中未出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐,、抽搐等不良反應(yīng),。常規(guī)血液檢測(cè)顯示白細(xì)胞、血小板,、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)保持在正常水平,。
NK細(xì)胞治療前后的血常規(guī)指標(biāo)變化情況 患者胸腹水完全消失，肝右葉多個(gè)腫瘤顯著縮小 研究人員在NK細(xì)胞治療前后進(jìn)行了計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT),，以進(jìn)行基于影像學(xué)的診斷,，并評(píng)估臨床效率。6個(gè)療程后,，患者的胸水和腹水明顯減少,。自治療結(jié)束以來，患者一直保持這種狀態(tài),。此外,，在NK細(xì)胞治療17個(gè)療程后，右肝葉中的多個(gè)腫瘤體積減小,。值得一提的是,，迄今為主，該名患者的生存時(shí)間＞48個(gè)月,，即超過4年,！
NK細(xì)胞治療前和治療期間的CT掃描結(jié)果 圖A1~A5：CT掃描顯示，6個(gè)療程后胸腔積液完全消失,； 圖B1~B5：CT掃描顯示，6個(gè)療程后腹水幾乎完全消失,； 圖C1~C5：CT:掃描顯示,，肝右葉多個(gè)腫瘤的大小在17 個(gè)療程后顯著縮小,； EORTC QLQ-C30（生活質(zhì)量評(píng)分）顯示,，患者的功能維度和健康維度得分從≤20 增加到大約80,。癥狀維度得分從 60下降到≤10，即功能和健康維度得分逐漸增加,，癥狀維度評(píng)分略有下降,，這表明患者的生活質(zhì)量顯著提高！
NK細(xì)胞治療期間的EORTC QLQ-C30評(píng)分 上述各項(xiàng)臨床指標(biāo)表明,，NK細(xì)胞治療對(duì)于該患者沒有不良反應(yīng),，且能夠增強(qiáng)免疫功能并改善肝癌患者的生活質(zhì)量，延長其生存期,。疾病控制率達(dá)71.4%,！NK細(xì)胞療法對(duì)抗肝癌殺傷力強(qiáng)勁！ 據(jù)近期科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn),，在原發(fā)性肝癌組織中,，NK細(xì)胞數(shù)量明顯比其它正常組織中要低，且NK細(xì)胞的活性顯著降低,，而體外培養(yǎng)的 NK 細(xì)胞對(duì)肝癌細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的殺傷作用,。這意味著，NK細(xì)胞免疫療法在肝癌治療中有著極大的應(yīng)用價(jià)值,。最近一篇發(fā)表在《Journal of Modern Oncology（現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)）》雜志上關(guān)于自然殺傷細(xì)胞治療肝癌的前瞻性研究中,，來自暨南大學(xué)附屬復(fù)大腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所的醫(yī)學(xué)者們對(duì)2016 年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者進(jìn)行了NK細(xì)胞免疫治療，向患者體內(nèi)注射了在體外增殖的高活性NK細(xì)胞,，并對(duì)患者病情進(jìn)行了追蹤觀察和檢測(cè),。治療結(jié)果令人驚喜！經(jīng)NK細(xì)胞免疫治療后,，所有患者的客觀緩解率為14.3%,，疾病控制率為71.4%；從短期臨床療效上看,，接受療程數(shù)多的患者療效稍好于接受療程數(shù)少的患者,；且治療前后，患者均無不良反應(yīng)出現(xiàn),，充分說明了NK細(xì)胞免疫療法的安全性,、有效性。
認(rèn)識(shí)人體抗癌第一道防線——NK細(xì)胞 人體有兩種免疫系統(tǒng)：先天免疫和適應(yīng)性免疫,。適應(yīng)性免疫的“主力軍”包括B細(xì)胞和T細(xì)胞,，能對(duì)“敵人”形成長期記憶，再次遇到則激發(fā)出強(qiáng)大殺傷力,，而先天免疫主要依靠NK細(xì)胞,。
NK細(xì)胞被定義為CD3-CD16+CD56+的淋巴細(xì)胞，是人體第三類淋巴細(xì)胞，又被譽(yù)為天然免疫的核心細(xì)胞,，約占淋巴細(xì)胞循環(huán)數(shù)的5%~15%,。其表面缺少T細(xì)胞和B細(xì)胞的特異性標(biāo)志如TCR和Smlg，曾稱為裸細(xì)胞,。NK細(xì)胞最厲害的地方是,，不需要抗原遞呈過程，不用別人通風(fēng)報(bào)信,，就可以直接,、快速將外來異物（病毒細(xì)菌感染細(xì)胞、癌細(xì)胞,、衰老細(xì)胞等）就地正法,。
右圖中綠色框中紅色面積明顯大于左圖，代表CD16+/CD56+細(xì)胞含量多,，即經(jīng)過12天的培養(yǎng),，NK細(xì)胞越來越多NK細(xì)胞免疫療法在實(shí)體瘤中大放異彩 MD安德森癌癥中心的免疫治療專家Katy Rezvani說，NK細(xì)胞是集功效,、安全性和相對(duì)易用性為一體理想細(xì)胞療法,。
第一，NK細(xì)胞不需要抗原呈遞,，起效更快速,。上述諸多特點(diǎn)都無不在彰顯,，對(duì)抗實(shí)體瘤,，NK細(xì)胞可能比T細(xì)胞更具優(yōu)勢(shì)！肺癌：國內(nèi)首個(gè)NK細(xì)胞聯(lián)合PD-1治療非小細(xì)胞肺癌成績斐然,！ 除了上述療效外,，人類自然殺傷NK細(xì)胞也會(huì)表達(dá)PD-1，并且也具有延長晚期NSCLC患者生存的潛力,，那么,，將PD-1或者其他抗體藥物和NK聯(lián)合起來會(huì)不會(huì)組成抗癌的王炸呢？如抗EGFR的西妥昔單抗,，西妥昔單抗可以激活NK細(xì)胞的ADCC效應(yīng)（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用）,，并啟動(dòng)NK細(xì)胞的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。目前這項(xiàng)猜想已被實(shí)錘,！研究證實(shí)檢查點(diǎn)治療與其他NK指導(dǎo)的免疫治療相結(jié)合,，可以針對(duì)目前對(duì)現(xiàn)有療法無反應(yīng)的多種類型的腫瘤。近期，一項(xiàng)由廣東省蛋白質(zhì)組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室姜勇教授團(tuán)隊(duì)帶領(lǐng)開展的研究,，證實(shí)了派姆單抗加同種異體NK細(xì)胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中安全有效。這項(xiàng)研究的結(jié)果非常振奮人心,，輸注擴(kuò)增的NK細(xì)胞后,，患者的NK細(xì)胞數(shù)量顯著增加，抗癌效果倍增,。1.派姆單抗聯(lián)合NK細(xì)胞療法的治療效果是單純采用派姆單抗治療組近1倍（客觀緩解率：36.5% vs 18.5%）,，并且腫瘤顯著縮小。2.血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞顯著減少,，腫瘤生物標(biāo)記物下降,，這說明NK細(xì)胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細(xì)胞清除體內(nèi)殘余的腫瘤細(xì)胞，來防止癌癥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,，這對(duì)于所有的腫瘤患者都是意義重大的,。此外,，公認(rèn)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）減少能夠反映NK細(xì)胞通過靶向血液中的CTC來防止轉(zhuǎn)移并減輕殘余腫瘤負(fù)荷,。此研究是目前所知的第一個(gè)研究派姆單抗和NK細(xì)胞輸注聯(lián)合使用的安全性和有效性試驗(yàn)，派姆單抗聯(lián)合NK細(xì)胞在先前接受過治療的PD-L1+晚期非小細(xì)胞肺癌患者中提高了生存率,。該研究結(jié)果表明,，將抗PD-1或抗PD-L1抗體與NK細(xì)胞聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗腫瘤作用，并為先前接受過PD-L1+晚期治療的非小細(xì)胞肺癌患者提供潛在的治療策略,。
結(jié)直腸癌：臍帶血NK細(xì)胞,，為結(jié)直腸癌患者帶來新的治療選擇！ 隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,，癌癥治療已由“一刀切”轉(zhuǎn)變?yōu)閭€(gè)性化治療,，而醫(yī)學(xué)研究者們也紛紛向NK細(xì)胞療法下手，希望能夠給結(jié)直腸癌患者帶來新的治療選擇,，而臍帶血NK細(xì)胞療法就是其中的一個(gè),。我國的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Human Gene Therapy》雜志上的一篇論文中，研究者成功地將臍帶血（UCB）中的NK細(xì)胞通過膜結(jié)合白細(xì)胞介素(IL)- 21進(jìn)行擴(kuò)增,，命名為eUCB-NK細(xì)胞,。在動(dòng)物試驗(yàn)中，證明了臍帶血NK細(xì)胞具有較強(qiáng)的體內(nèi)抗腫瘤活性,，適用于晚期結(jié)直腸癌患者,。聯(lián)合貝伐單抗可以增加 NK細(xì)胞浸潤，發(fā)揮更好的治療效果,。 胃癌：胃癌NK療法CYNK-101潛力巨大,！FDA授予雙重認(rèn)定！ CYNK-101是由特定類型的免疫細(xì)胞 NK 細(xì)胞制成的一種同種異體、現(xiàn)成的 NK 細(xì)胞產(chǎn)品,，來源于人胎盤造血干細(xì)胞,，經(jīng)過基因修飾以表達(dá)高親和力和抗切割的 CD16 (FCGRIIIA) 抗體來增加NK細(xì)胞殺傷活性。2022年1月,，F(xiàn)DA授予全新的細(xì)胞療法-基因修飾,、凍存人胎盤造血干細(xì)胞衍生自然殺傷（NK）細(xì)胞CYNK-101療法快速通道資格。2022年2月15日,，F(xiàn)DA再次授予CYNK-101療法孤兒藥資格,，與標(biāo)準(zhǔn)化療、抗HER2抗體曲妥珠單抗（trastuzumab）和PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)用,，一線治療局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期 HER2陽性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者,！CYNK-101建立在獨(dú)特的胎盤來源的NK細(xì)胞基礎(chǔ)上，與其他細(xì)胞來源相比,，它具有自然增強(qiáng)的增殖潛力,，已被證明是持久性和功效潛力的決定因素，有望改善G/GEJ癌癥患者,，以及其他癌癥患者的生活,。經(jīng)過幾十年的臨床研究,，世界上已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了既增強(qiáng)了NK細(xì)胞活性，又成功增加了NK細(xì)胞的數(shù)量,，完成了NK細(xì)胞回輸體內(nèi)對(duì)抗癌細(xì)胞必備的兩項(xiàng)基本要求,。目前，無論是中國,、日本還是美國,，NK細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)都已經(jīng)非常成熟。除了采用體外活化的自體或異體NK細(xì)胞治療外,，CAR-T療法的成功激發(fā)了人們對(duì)用CAR基因修飾NK細(xì)胞來增強(qiáng)其殺腫瘤能力的熱情,。CAR-NK就是利用基因工程給NK細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并且同時(shí)激活NK細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體,。 CAR-NK療法在胰腺癌,、卵巢癌、結(jié)直腸癌,、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤,、肝癌等實(shí)體瘤方面的療效頗佳，還能特異性識(shí)別和高效殺傷乳腺癌腫瘤細(xì)胞,，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤療效顯著,。 相關(guān)文章：趕超CAR-T,，攻克實(shí)體瘤的新星崛起！新型NK細(xì)胞免疫療法瞄準(zhǔn)肺癌,、肝癌,、胃癌！
CAR-NK細(xì)胞療法是一個(gè)很有前途的臨床研究領(lǐng)域,，對(duì)某些癌癥患者具有良好的安全性和初步療效,。與CAR-T細(xì)胞相比，CAR-NK細(xì)胞具有自己獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn),，但仍面臨著一些挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括細(xì)胞增殖的改善,，使細(xì)胞毒性的激活更有效,，以及最終找到NK細(xì)胞的最佳重建方法。相信解決好這些問題,，基于NK細(xì)胞優(yōu)秀的抗腫瘤血統(tǒng),，極有可能在CAR修飾的武裝下為腫瘤治療帶來新的突破。鑒于CAR-T的成功,、CAR-NK的快速發(fā)展,，將CAR工程技術(shù)沿襲用于其他類型免疫細(xì)胞的工程化改造引起了研究者們極大的興趣。
根據(jù)這種基因工程技術(shù),，CAR-NKT,、CAR-巨噬細(xì)胞（CAR-M）、CAR-Treg,、CAR-γδT等異軍突起,，在腫瘤的免疫治療中展現(xiàn)出廣闊的前景。之前無癌家園小編就給各位癌友們介紹過以CAR技術(shù)為核心的各大新型細(xì)胞療法的研究進(jìn)展,。 詳情請(qǐng)戳：用免疫細(xì)胞治病救命,！CAR-T、CAR-NK,、CAR-NKT,、CAR-M療法直擊各大癌種！ 總之,，小編堅(jiān)信,，在未來將會(huì)有越來越多的細(xì)胞免疫技術(shù)和藥物聯(lián)合使用的試驗(yàn)不斷涌現(xiàn)，只要不放棄任何一點(diǎn)希望,，攻克癌癥指日可待,！ 相關(guān)文章：這個(gè)殺手不太冷——看NK細(xì)胞如何捍衛(wèi)在抗癌第一線 抗癌的天生戰(zhàn)士，NK細(xì)胞療法有望成為免疫治療界的新寵 本文為無癌家園原創(chuàng),，轉(zhuǎn)載需授權(quán)國內(nèi)細(xì)胞免疫治療技術(shù),，包括CAR-T細(xì)胞（除上市的三款CAR-T外）,、樹突細(xì)胞疫苗、NK細(xì)胞,、TILs細(xì)胞,、TCR-T細(xì)胞治療、癌癥疫苗等技術(shù)均處于臨床試驗(yàn)階段,，未獲準(zhǔn)在醫(yī)院正式使用,。國內(nèi)患者可以參加正規(guī)臨床試驗(yàn)，在醫(yī)生的監(jiān)管下使用,，無癌家園網(wǎng)不推薦患者冒然嘗試任何醫(yī)療機(jī)構(gòu)和研發(fā)機(jī)構(gòu)的收費(fèi)治療,。
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