文 ｜ 《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 記者 李晨陽(yáng) 見(jiàn)習(xí)記者 孟凌霄

劉默芳（右）指導(dǎo)學(xué)生開展實(shí)驗(yàn)。受訪者供圖

2021年5月,，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）劉默芳團(tuán)隊(duì)向《科學(xué)》遞交了一份投稿,。不久，編輯部就反饋了第一輪修改意見(jiàn),。

看過(guò)之后,，他們倒吸了一口涼氣。其中一位審稿人的意見(jiàn)長(zhǎng)達(dá)25頁(yè),，里面密密麻麻的,，全是質(zhì)疑和問(wèn)題。

這位審稿人非常坦率地表示,，他對(duì)論文里提到的一個(gè)重要理論——“相分離”,，持堅(jiān)決的懷疑態(tài)度。這個(gè)理論自2009年被提出以來(lái),，一直面臨著很大的爭(zhēng)議,。

研究團(tuán)隊(duì)沒(méi)有被嚇倒，他們?cè)诙虝r(shí)間內(nèi)補(bǔ)充了大量實(shí)驗(yàn),，用海量數(shù)據(jù)驗(yàn)證了自己的科學(xué)結(jié)論,。終于,，這篇論文于今年7月13日被《科學(xué)》接收，8月12日正式上線,。此時(shí),，距離課題開啟已經(jīng)過(guò)去了7年。

有趣的是,，那位很“難搞”的審稿人在最終審稿意見(jiàn)中這樣寫道：“即使相分離模型今后被證明是錯(cuò)誤的,，這項(xiàng)工作的發(fā)現(xiàn)也是新穎而重要的。研究人員做了大量工作,，如果是我的評(píng)論延后了該工作的發(fā)表,，我表示抱歉……”

就連劉默芳的前輩——做了60多年科研的中國(guó)科學(xué)院院士張永蓮都說(shuō)，她很少看到這么“emotional”（感性的）的審稿意見(jiàn),。

“這大概就是精誠(chéng)所至,、金石為開吧?！眲⒛荚诮邮堋吨袊?guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)笑著說(shuō),。那么，這究竟是一項(xiàng)什么樣的研究呢,？

鎖定未解之謎

劉默芳課題組的主要研究方向是精子的發(fā)生機(jī)制,。這類研究與當(dāng)下越來(lái)越嚴(yán)峻的生育障礙問(wèn)題直接相關(guān)。這篇發(fā)表在《科學(xué)》上的論文圍繞同樣的科學(xué)問(wèn)題開展研究,。

精子的生命在于速度,，要在2億個(gè)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手中殺出重圍，必須盡可能縮小體積,，把自己打造成靈活的“游泳健將”,。為此，它們不僅要舍棄多余的細(xì)胞質(zhì),，還得把細(xì)胞核壓縮到正常細(xì)胞核的1/10到1/7大小,。

不斷壓縮的過(guò)程中，精子細(xì)胞中的基因組轉(zhuǎn)錄活動(dòng)逐漸降低,，直到幾乎完全停止,。那精子是在“自毀前程”嗎？非也,。這些“小蝌蚪”們還給自己留了后手,。

它們把最核心的遺傳密碼以mRNA的形式存儲(chǔ)起來(lái)，仿佛放進(jìn)了一個(gè)移動(dòng)硬盤,。

當(dāng)精子細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育至某些階段,，比如說(shuō)要長(zhǎng)頂體（精子頭部的“小帽子”）了、要長(zhǎng)尾巴了，這些藏在mRNA里的遺傳密碼就會(huì)被激活,，然后翻譯出所需要的蛋白質(zhì),。

究竟是誰(shuí)喚醒了沉睡的“移動(dòng)硬盤”？這是學(xué)界一直關(guān)注的未解之謎,。

劉默芳團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)“海選”式的大量實(shí)驗(yàn),，鎖定了一個(gè)RNA結(jié)合蛋白FXR1。它大量出現(xiàn)在后期精子細(xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯機(jī)器中,。更令人感興趣的是,，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，這個(gè)FXR1激活精子細(xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯,，可能是通過(guò)一種叫作“相分離”的現(xiàn)象做到的。

所謂“相分離”,，是指在細(xì)胞中具有某些功能的生物大分子會(huì)聚集在一起,，達(dá)到一定濃度后就會(huì)形成一種可以流動(dòng)的液滴狀無(wú)膜結(jié)構(gòu)，“就像放進(jìn)水里的一滴油那樣”,。

2009年,，有科學(xué)家提出，這種“相分離”形成的液滴,，可以像細(xì)胞器一樣發(fā)揮生理學(xué)功能,。這個(gè)理論聽起來(lái)太過(guò)新奇，因此一經(jīng)提出就飽受爭(zhēng)議,。

“在此之前,，相分離的研究主要在體外開展，雖然也發(fā)現(xiàn)了一些現(xiàn)象,，但很難證明這些液滴在生物體內(nèi)也能發(fā)揮作用,。”劉默芳說(shuō),，因此這一次,，他們很重要的一部分工作就是在小鼠身上開展的。

他們利用基因編輯和半克隆技術(shù),，改造了小鼠生殖細(xì)胞中的FXR1蛋白,，讓其無(wú)法在精子細(xì)胞中形成液滴，結(jié)果小鼠精子細(xì)胞中mRNA的翻譯活性明顯降低,，進(jìn)而出現(xiàn)無(wú)精,、雄性不育現(xiàn)象。

正是這些來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的重要證據(jù)最終打動(dòng)了那位持懷疑態(tài)度的審稿人,，也引發(fā)了學(xué)術(shù)同行的興趣,。

法國(guó)人類遺傳研究所教授Martine Simonelig為這項(xiàng)研究撰寫了隨刊配發(fā)的展望評(píng)論：“盡管RNP顆粒（例如相分離產(chǎn)生的液滴）在發(fā)育過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化已被描述，但解析這類顆粒如何在體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)功能仍是巨大的挑戰(zhàn)，該研究成果極大地推動(dòng)了對(duì)這一問(wèn)題的解答,?！?/p>

中國(guó)科學(xué)院院士施蘊(yùn)渝則認(rèn)為，該研究將在相分離領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛影響,。

“從零起步”的課題組

如今,，劉默芳課題組已經(jīng)是男性生殖研究領(lǐng)域一個(gè)備受矚目的團(tuán)隊(duì)了，但她時(shí)常想起37歲那年,。當(dāng)時(shí),，她剛離開美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院，回到母校中國(guó)科學(xué)院上海生化與細(xì)胞研究所,。跟她同期回國(guó)的同事們幾乎都有中國(guó)科學(xué)院各級(jí)人才項(xiàng)目及研究所啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)的支持,，唯獨(dú)她什么“帽子”都沒(méi)有，也沒(méi)有啟動(dòng)經(jīng)費(fèi),。

“我在美國(guó)的時(shí)候只是一個(gè)科研助理,，回國(guó)后也沒(méi)有太大的理想。剛回到我的導(dǎo)師,、中國(guó)科學(xué)院院士王恩多課題組時(shí),，我還想著輕松一點(diǎn)，'大樹底下好乘涼’,?！彼貞浀馈?/p>

但王恩多沒(méi)給她“乘涼”的機(jī)會(huì),，而是一再激勵(lì)劉默芳開展有價(jià)值的獨(dú)立研究,。沒(méi)有經(jīng)費(fèi)怎么辦？王恩多把自己的一個(gè)“973”項(xiàng)目課題交給她主導(dǎo),，200多萬(wàn)元的課題經(jīng)費(fèi)由她支配,；時(shí)任分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、中國(guó)科學(xué)院院士李林還從自己的研究經(jīng)費(fèi)中抽出30萬(wàn)元,，借給她做研究,。劉默芳就靠著這借來(lái)的“第一桶金”，零基礎(chǔ)開啟了非編碼RNA研究工作,。

2010年,，劉默芳以副研究員身份“破格”晉升為課題組組長(zhǎng)（PI），建立了獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室,，這在生化細(xì)胞所里是極其罕見(jiàn)的,。經(jīng)過(guò)12年的發(fā)展，這個(gè)“從零起步”的課題組已經(jīng)成了一個(gè)30多人的“泱泱大組”,。

在這篇最新發(fā)表于《科學(xué)》的論文之前,，他們還發(fā)表了一系列揭示精子發(fā)生分子機(jī)制和男性不育病因的原創(chuàng)性工作,，包括2篇發(fā)表于《細(xì)胞》和1篇發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的論文。其中一項(xiàng)工作入選了2017年度“中國(guó)生命科學(xué)十大進(jìn)展”,，兩項(xiàng)工作入選了2017年度和2019年度中科院科技創(chuàng)新亮點(diǎn)成果,。

目前他們的成果已經(jīng)開始向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，其研發(fā)的“診斷Piwil1基因突變導(dǎo)致的男性不育的方法及試劑盒”已于2018年獲得專利,。

劉默芳說(shuō),，她今天的一切成就都離不開研究所領(lǐng)導(dǎo)和同事的支持，以及國(guó)內(nèi)外合作者的幫助,。

長(zhǎng)著一張愛(ài)笑“娃娃臉”的劉默芳,，盡管早就是獨(dú)當(dāng)一面的PI了，在前輩們面前卻還是像個(gè)受照顧,、被疼愛(ài)的孩子,。“老所長(zhǎng)”,、中國(guó)科學(xué)院院士林其誰(shuí)每次見(jiàn)到她,，總愛(ài)拍拍她的后腦勺；雪中送炭的李林,，每次見(jiàn)到她總要“拍兩磚頭”，再叮囑一句,，“你給我好好干,！”

“慢”發(fā)論文的背后

受過(guò)前輩太多“恩惠”的劉默芳，對(duì)年輕同事和自己的學(xué)生也總是盡可能大方,?！敖桢X”搞研究的傳統(tǒng)就這樣一代代傳下來(lái)了?！?己欲立而立人,，己欲達(dá)而達(dá)人’，這就是我在上海生化細(xì)胞所學(xué)到的,?！彼f(shuō)。

“劉老師總喜歡喊我們'孩兒們’,。她不光關(guān)心我們的工作,，也關(guān)心我們的生活?！痹撜撐呐琶谝坏墓餐谝蛔髡呖悼⊙仔Φ?，這已經(jīng)是他在研究組的第10個(gè)年頭。他在這里完成了6年的碩—博士研究生學(xué)習(xí)和4年的博士后研究,?！爱?dāng)老師發(fā)自內(nèi)心地接納學(xué)生時(shí)，就像一種雙向的化學(xué)反應(yīng)，會(huì)催生出許多好的進(jìn)展,?！?/p>

對(duì)該論文另一位共同第一作者、今年26歲的博士研究生潘舵來(lái)說(shuō),，他印象最深的是研究組的培養(yǎng)方法,。很多時(shí)候，劉默芳和康俊炎是知曉實(shí)驗(yàn)方案和結(jié)果的,，但不會(huì)直接告訴他,，而是讓他自己先探索。論文里用到的一些研究結(jié)論,，原本可以通過(guò)引用前人的文章來(lái)體現(xiàn),，但他們卻親手做實(shí)驗(yàn)，以保證科學(xué)推論的扎實(shí)和可靠,。

“盡管這樣會(huì)讓實(shí)驗(yàn)進(jìn)度慢下來(lái),，但他們寧可慢一點(diǎn)也要把學(xué)生磨煉好?！彼f(shuō),。

第一次看到長(zhǎng)達(dá)25頁(yè)的審稿意見(jiàn)時(shí)，學(xué)生們也難免有些情緒,。但劉默芳告訴他們,，一定要認(rèn)認(rèn)真真地回答別人的問(wèn)題。怎么回答,？用實(shí)驗(yàn)回答,、用數(shù)據(jù)回答。

用7年時(shí)間發(fā)表一篇《科學(xué)》論文,，在今天看來(lái)實(shí)在不算快,。“但重要的是,，我們都學(xué)到了很多,，也成長(zhǎng)了很多?！迸硕嬲f(shuō),。

劉默芳表示，未來(lái)這個(gè)團(tuán)隊(duì)還會(huì)繼續(xù)聚焦男性不育相關(guān)的基礎(chǔ)生物學(xué)研究,?！皩?shí)驗(yàn)室還有很多正在進(jìn)行的工作，也都表現(xiàn)出一些很有意思的苗頭,，我們會(huì)沿著這個(gè)方向堅(jiān)持做下去的,?！?/p>

相關(guān)論文信息：

https:///10.1126/science.abj6647