|
*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 來(lái)氟米特（LEF）口服后迅速吸收,，在胃腸黏膜及肝臟中迅速代謝為活性產(chǎn)物A77—1726（M1），該代謝物是LEF在體內(nèi)的重要活性形式 ,，多劑量給藥（20mg／d,，1次/天）連續(xù)30天，血藥濃度接近穩(wěn)態(tài),。M1主要分布于肝,、腎,、皮膚組織中，具有很高的蛋白結(jié)合率（＞99%）,，M1在體內(nèi)進(jìn)一步代謝,，半衰期長(zhǎng)達(dá)15~18天，體內(nèi)43%經(jīng)尿液排泄,，48%經(jīng)膽汁通過(guò)糞便排出[1],。LEF具有獨(dú)特的免疫抑制作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)LEF對(duì)酪氨酸激酶（PTK）有較強(qiáng)的抑制作用,，而PTK是T細(xì)胞活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),；可下調(diào)內(nèi)皮和單核細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而減少單核細(xì)胞在炎癥部位的聚集,。抑制純化和未分離的B淋巴細(xì)胞及免疫球蛋白的合成,、氧化代謝和單核細(xì)胞功能的作用。增加靜止外周血淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1蛋白的產(chǎn)生,，抑制炎癥前白細(xì)胞介素-2水平,、細(xì)胞表面白細(xì)胞介素-2受體和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的表達(dá)，具有抗炎作用,。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA） RA作為一種以關(guān)節(jié)滑膜組織慢性炎癥病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊?，臨床常以關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨質(zhì)破壞及關(guān)節(jié)功能發(fā)生障礙為主要特征。由于RA常導(dǎo)致患者勞動(dòng)力喪失,，對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生了極大影響,，臨床研究發(fā)現(xiàn)，LEF對(duì)RA有較好療效[2,、3],。在《2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》中也明確指出，RA患者一經(jīng)確診,，應(yīng)盡早開(kāi)始傳統(tǒng)合成DMARDs治療,。推薦首選甲氨蝶呤單用（1A）。存在甲氨蝶呤禁忌時(shí),，考慮單用LEF或柳氮磺吡啶（1B）[4],。研究顯示，對(duì)有甲氨蝶呤禁忌者,，LEF和柳氮磺吡啶單用的療效和安全性與甲氨蝶呤相當(dāng)國(guó)際上LEF的使用率位于甲氨蝶呤,、柳氮磺吡啶、羥氯喹之后,，為21%,；但在我國(guó)的使用率僅次于甲氨蝶呤,，為45.9%,，在部分地區(qū)的使用率甚至超過(guò)甲氨蝶呤,。這也說(shuō)明了LEF算是臨床RA治療中的“明星”藥物了。SLE是種由于免疫復(fù)合物形成而導(dǎo)致多系統(tǒng),、多器官受損的自身免疫性疾病,，可累及皮膚、漿膜,、關(guān)節(jié),、腎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是目前治療SLE的主要藥物,，但仍有部分患者治療效果不佳,。
因此，對(duì)除環(huán)磷酰胺以外的其他免疫抑制劑治療SLE的研究一直在不斷進(jìn)行,。有研究對(duì)LEF與環(huán)磷酰胺治療SLE進(jìn)行了對(duì)照考察,，得出LEF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療SLE的療效與環(huán)磷酰胺相當(dāng)，不良反應(yīng)較少,，適用于不能耐受環(huán)磷酰胺的SLE患者[5],。在SLE中，以LN起病者約占5%~25%,，5年內(nèi)出現(xiàn)LN臨床表現(xiàn)者占40%~75%,，病程越長(zhǎng)，LN發(fā)病率越高,，根據(jù)腎組織病理檢查資料,，腎臟在光鏡所見(jiàn)高達(dá)90%，而免疫熒光和電鏡下檢查則接近100%,。早期診斷并系統(tǒng)治療,，可使惡化的腎功能逆轉(zhuǎn)。而LEF具有抑制二氫乳酸脫氫酶的活性,，同時(shí)抑制酪氨酸磷酸化和抑制嘧啶核苷酸合成,。從而抑制IL-2、TGF-α的產(chǎn)生,，阻斷活化淋巴細(xì)胞的增加,，減少抗體生成的作用[6]。AS是一種慢性炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié),、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié),，主要臨床表現(xiàn)為受累部位的疼痛及關(guān)節(jié)腫脹，嚴(yán)重者可致脊柱畸形和關(guān)節(jié)強(qiáng)直,，致殘率高,。在臨床治療方面，主要使用非甾體類抗炎藥和改善病情抗風(fēng)濕藥 (DMARDs）,。柳氮磺胺吡啶為AS治療中最常用的DMARDs,，有效率在45％左右，不良反應(yīng)較多,。
國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn),，LEF可以顯著降低中國(guó)AS患者的巴斯AS疾病活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）、外周關(guān)節(jié)壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù),，并改善ASAS20反應(yīng),，與柳氮磺胺吡啶的療效相似，不良反應(yīng)發(fā)生率較低（18.3% vs 31.7%）[7],。而在國(guó)外的一個(gè)大型回顧性研究顯示,，LEF相關(guān)的不良事件低于甲氨蝶呤及其他DMARDs相關(guān)的不良事件[8]。前文中說(shuō)了LEF的適應(yīng)證,，現(xiàn)在來(lái)嘮嘮使用LEF需要注意哪些[9],。首先，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）中指出,，LEF禁用于以下情況：- 孕婦,，LEF可能對(duì)胎兒造成傷害，如果婦女在服用這種藥物時(shí)懷孕,，停止服用LEF,，告知患者對(duì)胎兒的潛在危害，并開(kāi)始藥物消除程序[（1）口服考來(lái)烯胺8 g,，3次/d,，共11d。（2）每12h口服50g活性炭粉（制成懸浮液）,，連續(xù)11 d],；
- 已知對(duì)LEF中的任何成分過(guò)敏的患者,；
此外，LEF也可能會(huì)帶來(lái)免疫抑制、骨髓抑制和嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn),。嚴(yán)重免疫缺陷,、骨髓發(fā)育不良或嚴(yán)重、不受控制的感染患者不推薦使用LEF,。如果發(fā)生嚴(yán)重感染，則考慮中斷LEF治療并啟動(dòng)加速藥物消除程序,。同時(shí),，不建議使用LEF時(shí)接種活疫苗，并做好血壓監(jiān)測(cè),。LEF作為一種具有抗增殖活性的免疫抑制劑,，不僅是臨床治療RA的首選治療藥物，而且在治療SLE,、LN等免疫性疾病上取得了較好的臨床效果,，但是由于其主要代謝產(chǎn)物M1的半衰期過(guò)長(zhǎng)，因此長(zhǎng)時(shí)間使用存在潛在發(fā)生不良反應(yīng)的隱患,。所以,，能否通過(guò)藥物劑型的改變，使之成為一個(gè)在臨床使用更為安全,、有效的藥物,，仍然值得大家的思考。[1]趙先英(綜述), 周小霞(綜述), 張定林(綜述),等. 來(lái)氟米特的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 35(5):3.[2]CombeB．Leflunomide combined with conventional disease modifying antirheum atic drugs or biologics in patients with rheumatoid arthritis[J]．Joint Bone Spine,，2006,，73(6)：587—590．[3]Rodriguez—Rodriguez L，Jover-Jover JA,，F(xiàn)ontsereO,，et al．Leflunom ide discontinuation in rheumatoid arthritis and influence of associated disease-modifying anti-rheumatic drugs：a survival analysis[J]．Scand J Rheumatol，2013,，42(6)：433—436．[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì). 2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2018, 57(4):10.[5]磨紅,，趙志權(quán)，寧燕虹等．來(lái)氟米特與環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的對(duì)比研究[J]．廣西醫(yī)學(xué),，2010,，32(6)：668670．[6]Fox RI．Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arthritis． J Rheumatol，1998,，25(Supp1)：20—26．[7]邱敏麗, 潘云峰, 方霖楷,等. 來(lái)氟米特在治療伴外周關(guān)節(jié)炎的強(qiáng)直性脊柱炎中的作用分析[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新, 2013, 10(27):2.[8]Cannon G W,Holden W L, Juhaeri J,et al．Adverse events with disease modifying antirheumatic drugs(DMARD)：a cohort study of leflunomide compared with other DMARD[J]．J Rheumatol,，2004，31 (10)：1906—1911．[9]來(lái)氟米特片說(shuō)明書(shū)本文來(lái)源 | 醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道 |
