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癌癥是一個進化的過程,，有突變積累,，然后有突變選擇。突變是隨機發(fā)生的,，這也是達爾文進化論的本質(zhì),，這也意味著,，細胞正在等待下一次突變，基因組中所有位點的基因都可能會發(fā)生突變,，導致細胞更不健康,、但可能卻比其他細胞更具有增殖優(yōu)勢，從而使它們迅速生長,，并最終構(gòu)建了癌癥機體,。一直以來，識別那些賦予增殖優(yōu)勢的癌癥驅(qū)動突變是了解癌癥的核心,，但這種類型的預測在過去一直具有挑戰(zhàn)性,，因為一些基因組區(qū)域有著極高的“乘客突變”（Passenger Mutations）率，它們是中性的,，但卻淹沒了實際驅(qū)動癌癥的“司機突變”（Driver Mutations）信號,。2022年6月20日，麻省理工學院（MIT）Bonnie Berger 教授和哈佛醫(yī)學院 Po-Ru Loh 研究員等在 Nature 子刊 Nature Biotechnology 上發(fā)表了題為：Genome-wide mapping of somatic mutation rates uncovers drivers of cancer 的研究論文,。為了準確揭示基因組中導致癌癥的突變,，研究團隊建立了基于概率性深度學習的 Dig 方法，這是一種可以在基因組中任何位點搜索驅(qū)動因素和突變的模型,，它可以精確確定乘客突變的數(shù)量,，然后在整個基因組中尋找意外積累的突變區(qū)域，即實際驅(qū)動癌癥的司機突變（驅(qū)動突變）,。基于這種方法,，研究人員發(fā)現(xiàn)基因組中的突變似乎有助于5-10%的癌癥患者的腫瘤生長。這些發(fā)現(xiàn)可以幫助醫(yī)生確定更有可能成功治療這些患者的藥物,。尤其是至少30%的癌癥患者沒有可用于指導治療的可檢測到的驅(qū)動突變,。自從20多年前人類基因組被測序以來，研究人員一直在搜索基因組以試圖找到導致細胞不受控增殖或逃避免疫系統(tǒng)的致癌突變,，并已成功產(chǎn)生了諸如表皮生長因子受體（EGFR）和 BRAF 等靶點。EGFR 通常在肺部腫瘤中發(fā)生突變,；BRAF 是黑色素瘤的常見驅(qū)動突變,。這兩種突變現(xiàn)在都可以被特定藥物靶向。然而,，蛋白質(zhì)編碼基因只占基因組的 2% 左右,，另外的 98% 也含有可能在細胞中發(fā)生的突變。因此,，很難弄清楚非蛋白質(zhì)編碼區(qū)域的突變是否與癌癥發(fā)展有關(guān),。在這項新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn),，在5-10%的癌癥患者中,，整個基因組的突變似乎都有助于腫瘤的生長,。研究團隊表示，這些發(fā)現(xiàn)可以幫助醫(yī)生確定更有可能成功治療患者的藥物,。目前,，至少30%的癌癥患者沒有可檢測到以用于指導治療的驅(qū)動突變。該研究通訊作者,、Bonnie Berger 教授說：“我們確實缺乏能在蛋白質(zhì)編碼區(qū)域之外搜索驅(qū)動突變的計算工具,。這就是我們現(xiàn)在做的事情：設(shè)計一種計算方法，不僅可以查看基因組中 2% 的蛋白質(zhì)編碼,，而且還要查看 100% 的蛋白質(zhì),。”為此,，研究人員根據(jù)來自37種不同類型癌癥的基因組數(shù)據(jù)對 Dig 進行訓練,，以尋找發(fā)生頻率比預期更高的突變，從而確定每種癌癥的背景突變率,。用于訓練 Dig 的數(shù)據(jù)集來自“表觀基因組學路線圖項目”（ Roadmap Epigenomics Project ）和“泛癌癥全基因組分析”（ Pan-Cancer Analysis of Whole genome, PCAWG ）,。Dig 對這些數(shù)據(jù)的分析為研究人員提供了一幅整個基因組中預期乘客突變率的景觀，這樣,，任何一組區(qū)域的預期突變率都可以與整個基因組中任何位點觀察到的突變進行比較,。使用 Dig 預測，研究人員還可以增加已知導致癌癥的潛在突變情況,。目前,，當對癌癥患者的腫瘤進行致癌突變篩查時，大約三分之二的情況下會出現(xiàn)已知的驅(qū)動突變,。這項新研究結(jié)果為另外5-10%的患者提供了潛在驅(qū)動突變,。此外，研究團隊關(guān)注的一種非編碼突變是“隱性剪接突變”,，該突變被發(fā)現(xiàn)存在于內(nèi)含子中,。內(nèi)含子（Intron）是真核生物編碼基因轉(zhuǎn)錄的 mRNA 中被剪切掉的非編碼片段。真核生物的編碼基因通常由編碼蛋白質(zhì)的外顯子和不編碼的內(nèi)含子組成,。隱性剪接突變可以擾亂剪接它們的細胞機制,，從而導致mRNA成熟過程中的剪接錯誤。利用 Dig 模型,，研究人員發(fā)現(xiàn)隱性剪接位點的數(shù)量占到了在腫瘤抑制基因中驅(qū)動突變的5%左右,，許多隱性剪接突變似乎會破壞腫瘤抑制基因。靶向這些突變可以為特定患者提供一種新的治療方法,。目前,，一種潛在療法正在開發(fā)中，它使用的是反義寡核苷酸（ASO）。ASO 是一類在基因水平調(diào)控的分子藥物,，它通過序列特異地與靶基因 DNA 或 mRNA 結(jié)合而調(diào)控特定基因表達,。研究人員表示，如果能以某種方式讓這些突變消失,，那么就能解決圖標帶來的問題,，腫瘤抑制基因還可以繼續(xù)工作，也許還能對抗癌癥,。ASO 可能是一個很好的應(yīng)用,。該團隊發(fā)現(xiàn)的另一個非編碼驅(qū)動突變高度集中的區(qū)域是在一些腫瘤抑制基因的非翻譯區(qū)。腫瘤抑制基因 TP53 在許多類型的癌癥中都存在缺陷,，并已被發(fā)現(xiàn)在被稱為 5 '非翻譯區(qū)（5' UTR）的序列中積累了許多缺失,。他們在腫瘤抑制基因 ELF3 中也發(fā)現(xiàn)了同樣的模式。研究人員還使用 Dig 來檢查已知的常見突變是否也可能導致不同類型的癌癥,。例如,，以前與黑色素瘤有關(guān)的 BRAF 也有助于其他類型癌癥中較小比例的癌癥進展，包括胰腺癌,、肝癌和胃食道癌等,。該研究第一作者 Maxwell Sherman 博士表示，這些發(fā)現(xiàn)表明,，常見驅(qū)動突變與罕見驅(qū)動突變之間實際上有很多重疊之處,。這為治療方法的再利用提供了機會，并有助于指導我們開展臨床試驗,，以將這些藥物從僅在一種癌癥中獲得批準,，擴大到在多種癌癥中獲得批準，從而幫助更多患者,。https://www./articles/s41587-022-01353-8
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