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37個國家744個機構1300多名科學家參與,，23篇科學文章發(fā)表，可以說是前無古人后無來者了,！ 癌癥是基因病,，是由細胞內關鍵癌基因的獲得性突變引起的疾病。這些突變改變了細胞生長調控的路徑,，并與組織環(huán)境相互作用,。此前，對癌基因的研究主要集中在蛋白質編碼基因,，但這只占所有基因的1%,。為了探索剩余的99%基因組，國際癌癥基因組協(xié)會/癌癥基因組圖譜計劃（ICGC/TCGA） 組織了全基因組泛癌分析（PCAWG）項目,，對38個癌種,，超2600例原發(fā)癌癥和它們對應的正常組織進行全基因組測序和綜合分析，以期為人類解鎖盛大的癌癥全基因組“密碼”,。全部內容發(fā)表于《自然》及其子刊,。
文章一經(jīng)發(fā)出，《自然》官網(wǎng)上也進行了大篇幅的報道,，其標題更是用“unprecedented scale”（前所未有的）來形容這次的全球基因組項目,。那么這個項目到底有何發(fā)現(xiàn)？請隨筆者一起看看吧,！
圖3：《自然》官網(wǎng)新聞報道的標題和導語從1%到100%,，研究得出如下4大發(fā)現(xiàn) “14年前，基因組研究團隊測出了第一個與癌癥相關的外顯子,，在后來的10年間,，共測出了近2萬個癌癥外顯子。但是,，這只是全部基因組的1%,。這就像你想把10萬個拼圖組件放在一起，但卻丟失了99%一樣,?！绊椖恐笇瘑T會成員和加拿大Ontario癌癥研究中心Lincolin D. Stein教授在媒體發(fā)布會上說道。因此,，PCAWG項目統(tǒng)一分析了38個癌種的2658個全癌癥基因組信息,。沒錯,，是全部100%的癌癥基因組。基于發(fā)現(xiàn),，研究組共發(fā)表了23篇文章于《自然》和其子刊上,，其中有6篇核心文章發(fā)表于《自然》主刊?！斑@6篇文章可以說是腫瘤云基因學的里程碑,。PCAWG海量且高質量的數(shù)據(jù)極大地推進了生物學及方法學的發(fā)展?！盡arcin Cieslik和Arul M. Chinnaiyan教授在評述中寫道,。
圖4：PCAWG項目概述，圖片來源：Nature官網(wǎng)簡而概之,，研究主要有如下4大發(fā)現(xiàn)：- 平均每個癌癥基因組內有4-5個驅動突變,，5%的癌癥沒有驅動基因突變；
- 大多數(shù)驅動突變是在基因組的編碼區(qū),；
- “分子時鐘”能夠決定在癌癥進化過程中的突變順序,；
- 不同模式的基因突變可以幫助定義腫瘤類型，如一些無明確原發(fā)部位的腫瘤,。
圖5：PCAWG項目總結 圖片來源：Medscape 在全癌癥分析中,，匯聚了來自于2605例原發(fā)腫瘤和173例轉移或局部復發(fā)的2658個癌癥基因組及對應的正常組織。這些突變分為3類：體細胞單核酸突變（SNVs）,、小嵌入和刪除（indels）,、復制數(shù)量改變和結構變異（SVs）。
圖6：PCAWG數(shù)據(jù)倉庫 來源：https://docs./pcawg/這些突變一共包含＞4300萬體細胞SNVs,，＞40萬體細胞多核酸變異,，＞240萬體細胞刪除，接近29萬體細胞SVs,，＞1.9萬體細胞后移位事件,，以及＞8000新線粒體DNA突變。這些突變根據(jù)腫瘤突變負荷和腫瘤種類的不同而有異質性,。很多癌癥中還存在復雜的染色體重排（17.8%）和染色體碎裂（22.3%）,。研究發(fā)現(xiàn)，91%的癌種至少有1中可鑒別的驅動突變,，平均為4.6個/癌種,。約5%的癌種沒有驅動突變。例如,，乳腺癌和卵巢腺癌中,，SVs是最常見的突變類型。結直腸腺癌和成熟B細胞淋巴瘤中驅動點突變發(fā)生率比較高。與抑癌基因有關的驅動突變中,，最常見的是TP53,，這2個等位基因都存在突變。在大多數(shù)嫌色性腎細胞癌和胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤患者中沒有找到驅動突變,。“也許全染色體的增減組合可能足夠啟動這些癌癥發(fā)生,?！毖芯空呓忉屨f。在發(fā)布會上,，來自PCAWG指導委員會和英國WellcomeSanger研究所的Perter Campbell教授談到了研究的意義：“當治療患者的時候我們會發(fā)現(xiàn),，2個患有相同癌癥，獲得相同治療的患者,，其預后完全相反,，一個死亡，另一個存活,。而這個答案就寫在基因之中,。每個人的癌癥基因組都與其他人不同，里面有成千的不同致癌突變組合,?！币虼耍私膺@些突變模式和受影響的基因,，能夠幫助鑒別患者所患的腫瘤,，尤其是占全部腫瘤5%的不明來源的腫瘤。 非編碼區(qū)域的突變有新發(fā)現(xiàn) 《自然》官網(wǎng)說道,，非編碼區(qū)域的突變研究是一項“雄心勃勃的事業(yè)”（ambitious undertaking）,，因為相比于編碼區(qū)，精確地探測非編碼區(qū)的突變要難得多,。在“非編碼體細胞突變”分析中,，PCAWG的研究人員研究了原來報道過的非編碼突變，例如非編碼RNAs NEAT1和MALAT1,，也提出了一些新發(fā)現(xiàn),。例如，研究者發(fā)現(xiàn)了在TP53的5’區(qū)域的點突變,、NFKBIZ（編碼轉錄因子）和TOB1基因調解的關鍵點,，與胃癌和乳腺癌相關）的3’非翻譯區(qū)的點突變、BRD4的局部刪除和AKR1C基因位點的重排,。
但是,，非編碼突變畢竟只是少數(shù)。“我們會用更大的數(shù)據(jù)樣本和先進的技術繼續(xù)鑒別非編碼驅動,，盡管它比蛋白質編碼驅動的發(fā)生頻率少得多,。”研究者評論道,?！皩τ谀[瘤患者而言，這意味著大多數(shù)臨床相關的癌癥突變更可能在蛋白質編碼序列中,，這樣就簡化了臨床基因組測序的工作,。“ PCAWG研究者Martincorena教授說,。 分子時鐘也就是癌癥突變的進化史,。依據(jù)分子時鐘的概念，可以將突變分為克隆性的（存在于所有癌癥克隆中）或亞克隆性的（發(fā)生在一部分癌癥克隆中）,，也就是在亞克隆之前已經(jīng)發(fā)生了克隆事件,。在2583個樣本的4700萬點突變中，研究者發(fā)現(xiàn),，22%是早期克隆事件,，7%是晚克隆，53%是非特異性克隆,，17%為亞克隆,。在一個453個癌癥驅動基因的樣本中，研究者鑒別了5813個致癌基因點突變,，29%是早克隆,，5%晚克隆，56%非特異性克隆,，8%亞克隆,。KRAS、TP53和PIK3CA的驅動突變以及TERT的非編碼區(qū)驅動突變是在腫瘤進化過程中的早期事件,。此外,，50%的早期驅動突變是在9個基因中，50%晚突變和亞克隆突變是在35個基因之中,。 圖8：結直腸腺癌（a）,、肺鱗癌（b）、卵巢腺癌（c）和胰腺腺癌（d）的重要突變時間軸
時序分析表明,，環(huán)境對腫瘤進展的影響隨著時間逐漸減弱,，DNA修復缺陷的頻率和嚴重性逐漸增加。值得注意的是,，驅動基因的突變發(fā)生常常會比癌癥的診斷早幾年甚至幾十年,。“分子時鐘”的技術，能夠讓科學家分析出突變發(fā)生的順序，可以用在癌癥早期診斷和預防措施之中,?！翱傮w而言，研究揭示了不少驅動基因能夠發(fā)生在癌癥診斷之前的若干年中,，這也就為早期診斷和生物標記物發(fā)展提供了可能,。”Marcin Cieslik和Arul M. Chinnaiyan教授在評述中寫道,。 隨著特定癌種的變化通路及基因的明確，臨床醫(yī)生能夠更加精確地診斷患者腫瘤的變化,，鑒別調控紊亂的通路，并且研究有效且低毒的治療方案,。“我們能夠在未來不斷開發(fā)靶向藥物?！盨tein教授在發(fā)布會上說,。“全基因組項目提供了基因組收集和分析的指示圖,，我們建立了標準高質量的流程表以便允許不同的中心以統(tǒng)一和諧的方式分析數(shù)據(jù),。“例如,，KRAS-靶向藥物能夠治療KRAS突變,，但是有關KRAS蛋白-編碼區(qū)或KRAS擴增和結構重排的一些信息提示，有這些缺陷的腫瘤能夠用同一種藥物治療,。“在之前,，我們只了解外顯子測序，近三分之一的患者是處于黑暗之中的,，我們沒有信息能夠進行精準治療,。”他說道,。盡管發(fā)表了如此重磅的研究,，但研究者也提到了PCAWG項目的局限性。其中,，該項目最大的缺點是缺少了與患者治療預后相關的臨床數(shù)據(jù),。好在ICGC ARGO項目的官網(wǎng)宣布，研究組將啟動ICGC-ARGO項目,，并計劃從臨床試驗中采集10萬個癌癥患者的數(shù)據(jù),，包括預后和基因組信息。“如果我們收集了基因組數(shù)據(jù)與臨床預后相結合的足夠多數(shù)據(jù)，我們就可以開始構建機器學習模型和決策支持系統(tǒng),，幫助臨床醫(yī)生將患者的分子和基因學信息于治療結局相匹配,。”Stein教授說,。讓我們一起期待,，全癌癥基因組測序能夠真正造福腫瘤患者的那一天早日來臨！參考資料 [1]Campbell, P.J., Getz, G., Korbel, J.O. et al. Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature 578, 82–93 (2020). https:///10.1038/s41586-020-1969-6 [2]Gerstung, M., Jolly, C., Leshchiner, I. et al. The evolutionary history of 2,658 cancers. Nature 578, 122–128 (2020). https:///10.1038/s41586-019-1907-7[3]Global genomics project unravels cancer’s complexity at unprecedented scale,，Nature,，2020.2.5[4]'Milestone' Catalogue of Mutations in the Cancer Genome，Medscape,，2020.2.7本文首發(fā)：醫(yī)學界腫瘤頻道 本文作者：渝小蘇 責任編輯：Sharon 歡迎一線醫(yī)生、護士,、院長,、官員、患者等,，病毒傳染力究竟有多強,，牽動所有人的心,。
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