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作者：郟亭亭 單位：六安市舒城縣人民醫(yī)院臨床藥學室 來源：藥評中心 越來越多的新型口服抗凝藥問世,，華法林作為最古老的口服抗凝藥物,，其治療窗窄、個體劑量差異大,、與其他藥物及食物相互作用多,、需要實驗室監(jiān)測等一系列bug，是不是該走下歷史舞臺,，被徹底遺忘呢,？新事物的誕生只是一種創(chuàng)新和延續(xù),，并不代表舊事物就該被徹底替代,，華法林就屬于這樣的存在。華法林,，是一種雙香豆素衍生物,，通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，限制合成凝血因子Ⅱ,、Ⅶ,、Ⅸ、Ⅹ而發(fā)揮抗凝作用,，此外,，華法林同時還抑制抗凝蛋白c和S，故華法林應用初期可能產生一過性的促凝作用,，可表現為皮膚壞死和肢體壞疽,，通常在用藥的第3-8天出現。我將從以下幾個方面闡述這個歷史悠久的口服抗凝藥物,。預防及治療深靜脈血栓及肺栓塞；預防心肌梗塞后血栓栓塞并發(fā)癥（卒中或體循環(huán)栓塞）,；預防房顫,、心臟瓣膜疾病或人工瓣置換術后引起的血栓栓塞并發(fā)癥（卒中或體循環(huán)栓塞）。其中在涉及中重度二尖瓣狹窄或機械瓣置換,、生物瓣置換（術后前3個月）中的地位是其他新型口服抗凝藥無法替代的,。一般來說不推薦給予起始負荷量,，建議初始劑量為1-3mg/d,、1次/d，個體化調整劑量,；某些患者如老年,、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風險患者,，初始劑量可適當降低,。需快速抗凝時,，如VTE急性期治療，應給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應用5-7d,，即在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林,，并調整劑量，當INR達到目標范圍并持續(xù)2d以上時,，停用腸外抗凝,。主要監(jiān)測PT（凝血酶原時間）以及INR（國際標準化比值）,；其抗凝強度評價采用INR，不同疾病狀態(tài),，其目標值稍有差別,，比如機械瓣置換中三尖瓣、二尖瓣,、主動脈瓣置換的INR推薦目標值逐漸降低,，但基本在2-3之間。一般在目標值穩(wěn)定前數天至每周監(jiān)測1次,，個體化調整劑量,，大部分可在2-4周達到抗凝目標范圍，之后根據INR結果穩(wěn)定性可延長監(jiān)測時間間隔至每4周監(jiān)測1次,，最長可以3個月監(jiān)測1次,。如果INR一直穩(wěn)定，1次升高或降低可不必急于改變劑量,，而應積極尋找原因并于近期復測,，確定不是藥物以外的因素（近期飲食結構改變、多服或漏服藥物等）且復測INR確實不在目標范圍,，可升高或降低原劑量的10%-15%,，建議根據每周劑量進行調整，調整劑量后應重復前面所述的監(jiān)測頻率,，直到劑量再次穩(wěn)定,。老年、肝腎功能異?；颊哂捎诤喜⒂盟庉^多,、藥物代謝及排泄異常，出血風險相對較高,，可適當增加監(jiān)測頻率,。主要為出血，但出血風險增高者栓塞風險往往也增高,，這些患者接受抗凝治療的獲益可能更大,，故不應將出血危險因素視為抗凝治療禁忌證,，對于經評估滿足抗凝適應癥同時出血風險較大的患者，應注意篩查并糾正增加出血風險的可逆因素,，同時加強監(jiān)測,，定期綜合評估血栓栓塞的風險和出血風險。對于使用過程中INR異常升高或出血時的處理見下表,，日常工作中可結合臨床實際作參考,。當患者服用過大劑量華法林時，應避免洗胃以防大出血,，可重復給予活性炭防止華法林被進一步吸收及肝腸再循環(huán),；同時酌情給予維生素K、凝血因子復合物或新鮮冰凍血漿緊急逆轉抗凝,其中新鮮冰凍血漿可產生次優(yōu)的抗凝逆轉,，應僅在凝血因子復合物不可用時使用,，重組因子Ⅶa不推薦用于緊急抗凝逆轉。口服維生素K起效較慢,，可酌情予以靜脈注射,，對于將來還是需要服用華法林的患者，盡量避免使用劑量超過10mg的維生素K,，否則,，病人后期可能出現法華林抵抗達2周，如果出現此種情況,，建議給予肝素直到患者恢復對華法林治療的反應,。主要關注患者有無按時按量服藥、定期監(jiān)測相關指標,，有無因為不了解服藥療程或因擔心不良反應而自行停藥或自我感覺療效不佳而自行增量,。建議于晚間固定時間服用華法林,，因為一般復查會在上午,，待結果出來如需調整劑量，可在復查當晚服用更改過的劑量,，可避免結果出來前藥已服過的情況,。動態(tài)調整，一般INR達標且穩(wěn)定后,，不需頻繁調整,，但每次調整的劑量以及下次的復查時間需要記清楚，尤其終身服藥的患者可自備一個記錄藥物劑量及檢查結果的本子,。記起的時候立即補服,，若已接近下次服藥時間，在下次服藥時間服用單次劑量，不可加倍,；如正常晚間服藥,，于當晚想起可補服，如次日才想起,，就無需補服,，于次日晚間服用正常單次劑量即可。以往觀念是盡量避免食用含微生素K豐富的食物,，導致一些人不敢吃綠葉蔬菜,，一聽說哪種食物含微生素K，就避而不食,，但隨著時間的發(fā)展,，越來越多的研究表明，只要每天的飲食結構恒定,，不要突然的大量進食某種食物,，對華法林的療效不會造成太大的影響。但是一些對華法林影響較大的食物大家還是盡量避免食用,，比如芒果和柚子；最好戒煙戒酒,，保健藥品或食品也需慎重選擇,，非必要不食用；服藥期間如需服用新的藥物,，需告知醫(yī)生或藥師正在服用華法林,。前者表現為牙齦出血,、鼻出血,、吐血或褐色嘔吐物或皮下出現瘀斑、大便發(fā)黑,、小便發(fā)紅,、不明原因的發(fā)燒或疲倦、喉嚨痛,、胃痛等,。后者表現為四肢腫痛/麻木、胸痛,、呼吸急促,、走路無法平衡、嚴重頭痛,、意識混亂,、視覺或說話障礙、單側無力等；如發(fā)現以上癥狀,，立即復診或就醫(yī),。女性計劃懷孕或服藥期間懷孕，請務必告知醫(yī)師,，一般來說妊娠期不建議使用法華林,，尤其是孕6-12周，優(yōu)選低分子肝素（LMWH）,，次選普通肝素（UFH）,。若必須使用，如機械瓣置換患者,，根據其維持劑量的大小有不同方案,，一般對于維持劑量＞5mg/d的，建議妊娠早期使?LMWHq12h或UFH,；妊娠中晚期換?華法林,，或整個妊娠期均使?LMWHq12h；對于維持劑量≤5mg/d的,，可在與患者充分討論利弊后,，整個妊娠期均使?華法林或妊娠早期使?LMWHq12h，妊娠中晚期換?華法林,。所有患者應在計劃分娩前1周改用LMWHq12h或靜脈UFH,，前36h改用UFH，前至少6h停UFH,。華法林不分泌進入乳汁,，哺乳期可繼續(xù)使用。5）服藥期間進行有創(chuàng)檢查或手術,，需告知告知醫(yī)生或正在服用華法林,，醫(yī)生會根據出血風險及栓塞風險判斷停藥及橋接問題。（1）一些極低出血風險的如進行簡單牙科操作,，如拔1-3顆牙,、牙周手術、膿腫切開,、種植牙時,，可繼續(xù)使用華法林，同時局部使用止血藥物如氨甲環(huán)酸,，氨基乙酸漱口,；簡單皮膚操作以及眼科白內障手術時，也可繼續(xù)使用華法林并優(yōu)化局部止血,。（2）對于低,、中,、高出血風險的手術，術前需停用,，一般建議術前5d開始停用藥物,。手術前一天復查INR，當INR≤1.4時,，正常手術,；當INR＞1.5時，給予小劑量VK1-2mg口服,，次日復查INR,，待INR≤1.4時，進行手術,。一般術后12-24h,，在止血徹底的前提下恢復使用華法林。（3）對于栓塞風險高需要橋接的一般于計劃手術前2-3天開始以LMWH進行橋接,，術前24h停用LMWH,，換為UFH并于術前6h停用，術后充分止血后,，一般可在術后當天或72h內恢復華法林使用,。任何事物都有兩面性，華法林需頻繁監(jiān)測給人留下用藥麻煩的不好印象,，但正因為其可監(jiān)測,，對于一些嚴重肝腎功能不全的患者，與新型口服抗凝藥相比,，華法林反而能相對安全的使用。
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