綜述目的

最近的研究沒有顯示膿毒癥治療統(tǒng)一策略的顯著益處,，提示在膿毒性休克中,，血液動力學管理必須根據(jù)不同的表型進行個別調(diào)整。本文將根據(jù)此目的討論血流動力學管理可用的不同方法,。

最近的發(fā)現(xiàn)

液體管理是復蘇的基石,，但是積極的液體平衡與更高的死亡率和右心室衰竭有關。因為膿毒癥患者可能表現(xiàn)為高動力狀態(tài),、左心室（收縮和舒張）和/或右心室功能障礙,，所以心肌評估是必須的，后者與較高的死亡率有關,?；诔曅膭訄D和臨床參數(shù)識別血流動力學聚類的統(tǒng)計方法可能被整合到日常實踐中以發(fā)展精準醫(yī)學。這些方法也可以預測膿毒性休克的進展,。

摘要

不同的血流動力學表型可以發(fā)生在膿毒癥的任何階段,，并且相互關聯(lián)。臨床醫(yī)生必須定期評估膿毒癥休克患者血液動力學表型的動態(tài)變化,?；跈C器學習的統(tǒng)計方法需要通過前瞻性研究加以驗證。

關鍵點

@在膿毒性休克中可能出現(xiàn)不同并彼此相關的血流動力學表型,。

@臨床,，生物學和血流動力學參數(shù)的組合是更好地確定這些簇的最佳方法。

@從這個角度來看,，超聲心動圖可以提供準確的信息,。

@基于機器學習的統(tǒng)計方法需要在床邊進行驗證。

導言

膿毒癥是由于宿主對感染的反應失調(diào)而導致的危及生命的器官功能障礙,，膿毒癥休克是循環(huán)和細胞代謝異常的最關鍵階段,。2017年，全球共記錄了4890萬例膿毒癥事件,，導致1100萬人死亡,。雖然從1990年到2017年，死亡率下降了53%，但膿毒癥仍然是公共衛(wèi)生的最大負擔之一,。

感染引發(fā)復雜的宿主反應,，包括抗炎和促炎反應、內(nèi)皮功能障礙,、血管舒張和毛細血管通透性增加,，最終導致器官衰竭和死亡。因此,，除了緊急抗菌治療外,，還需要適當?shù)某醪綇吞K。2004年,，根據(jù)Rivers等人的一項研究,，在第一次拯救膿毒癥運動中提出了早期目標導向療法，但進一步的研究未能顯示該策略的顯著益處,。雖然有幾個亞組的患者可以從不同的治療調(diào)整中獲益,，但是這種策略在所有膿毒癥患者中結論都是相似的。因此,，如何鑒別膿毒性休克的不同血流動力學表型以適應個體化治療的趨勢,，成為一個亟待解決的問題。在目前的綜述中,，我們描述了使用臨床工具以及更復雜的統(tǒng)計方法來解釋這種不同的血流動力學表型的不同方法,。

常規(guī)的床旁檢測方法

膿毒性休克的主要臨床特征是持續(xù)的低血壓[平均動脈壓（MAP）<65mmHg]，盡管最初進行了液體復蘇,，但仍需要使用升壓藥,，而升壓治療與高乳酸血癥有關。血流動力學評估是復蘇的關鍵步驟,，因為它可以指導醫(yī)療機構最初幾個小時的初始治療,。

經(jīng)典的臨床分型方法是基于對血容量、血管麻痹狀態(tài)和心肌功能障礙[左心室（LV）和右心室（RV）]的評估,。在過去,，Hess等人報道了一系列不同狀態(tài)下的血流動力學改變：第一次是在入院后不久，由于低血容量而出現(xiàn)低血流量狀態(tài),；第二次是第一次液體復蘇后,，表現(xiàn)為典型的“溫休克”，由于血管麻痹而表現(xiàn)為高動力狀態(tài)和高心輸出量,；最后狀態(tài)是心力衰竭和多器官衰竭最終導致死亡,；然而，這樣的描述受到了一個事實的挑戰(zhàn),，即膿毒性休克并不遵循一個線性的自然歷史,，明確界定表型的需求接踵而至。在感染性休克治療的第一天,，通過超聲心動圖的血流動力學評估表明,，所有表型都可能單獨出現(xiàn)或合并出現(xiàn)。

血管麻痹和低血容量

膿毒性休克時,，全身血管擴張和血管通透性增加導致應激容量減少,，從而導致低血容量狀態(tài)（絕對和相對）。因此,，初始復蘇的主要組成部分之一是液體管理,，以恢復血管內(nèi)容量，增加心輸出量和減輕器官功能障礙,。然而,，積極的液體管理可能會導致過度毛細血管泄漏和肺水腫，積極的液體復蘇也可能促進RV衰竭,。輸注血管加壓素是另一種恢復壓力容量的方法,，用來增加全身靜脈壓力恢復并最終糾正相對低血容量。現(xiàn)在比較明確的是液體過負荷與危重病人死亡率增加有關,。臨床醫(yī)生必須不斷評估液體反應性,，以避免這種問題出現(xiàn)。

評估血容量和液體反應性是臨床實踐中最困難的任務之一,，本期雜志的另一篇文章對此進行了討論,。一般來說超聲心動圖可能有很大幫助，原因在于有創(chuàng)靜態(tài)參數(shù)不能準確預測液體的需求和反應,。在所有超聲心動圖參數(shù)中,，機械通氣患者上腔靜脈（SVC）的呼吸變異率是最準確的參數(shù)，如灰色區(qū)域圖示（圖1）,。下腔靜脈的呼氣末直徑（IVC）僅在30％的病例中可用于確定反應（小IVC）或不存在反應（擴張IVC）[14]（圖1）,；然而，液體反應性遠未在日常實踐中得到系統(tǒng)的評估,。2015年的FENICE研究顯示,，只有36%的患者使用靜態(tài)前負荷指標進行評估，22%的患者使用動態(tài)前負荷反應性指標進行評估,。超過40%的人根本沒有接受評估,。

左右心室評估

自從1980年代以來就已經(jīng)描述了高動力狀態(tài)（也稱為``熱休克''），它被定義為膿毒性休克的早期階段,，其特征是外周血管阻力降低（即LV后負荷）和兒茶酚胺生成增加導致LV收縮功能增強,。盡管心臟功能看似保持/增強，但由于微循環(huán)異常,，外周組織仍存在灌注不足,。高動力（或高動力）狀態(tài)的范圍包括低血容量低心輸出量患者（有利于左心室阻塞和高死亡率）、動脈阻力顯著下降的嚴重膿毒性休克患者，有時也包括復蘇良好的患者,。因此,，高動力狀態(tài)患者的預后是極不均勻的。

相反,，超過一半的膿毒性休克患者在疾病的任何階段都可能出現(xiàn)左室收縮功能障礙,，并伴有低左室射血分數(shù)和心輸出量。左室收縮功能障礙與死亡率之間的關系是復雜的,，多種可能導致內(nèi)在的心肌抑制的因素正在被確認,。Meta分析未能顯示LVEF與死亡率之間的關系，提示超聲心動圖測量必須在患者的綜合評價中進行解釋,，目的是評估心功能和氧需求之間的匹配性,。

相比之下，左室舒張功能不全被描述并且認為與不良預后更為一致,。Kimchi等人描述了右心室功能障礙,，并發(fā)現(xiàn)其獨立于左心室功能障礙。當定義為右心室部分面積改變（RVFAC<35%）或三尖瓣環(huán)收縮期平面偏移（TAPSE<1.6cm）時,，感染性休克患者中有多達一半的右心室出現(xiàn)收縮功能障礙,，它的短期和長期預后都很差。右心室功能衰竭最近被認為是右心室擴張與中心靜脈壓（CVP）升高（反映全身充血）有關系（圖2）,。在282例全部采用機械通氣的膿毒性休克患者中應用這一定義,，我們發(fā)現(xiàn)RV衰竭的發(fā)生率約為40%。

超聲心動圖是評估感染性休克患者的重要工具,，對復蘇有實際影響,。除了對感染性休克患者的日常管理產(chǎn)生臨床影響外，超聲心動圖還允許臨床醫(yī)生對感染性休克患者進行分類,，從而進行個體化治療,。

聚類和機器學習：不久的將來？

在過去的幾年中,，計算機變得越來越強大,。由于計算速度和功能也猛增，使得醫(yī)生和研究人員能夠研究更復雜的模型,。聚類也稱為無監(jiān)督分類,，旨在根據(jù)其他數(shù)據(jù)確定患者的類別（或聚類），而無需事先假設聚類的數(shù)量或性質（聚類指將物理或抽象對象的集合分成由類似的對象組成的多個類的過程被稱為聚類,。由聚類所生成的簇是一組數(shù)據(jù)對象的集合,，這些對象與同一個簇中的對象彼此相似，與其他簇中的對象相異）,。最近,，這種數(shù)學方法已應用于重癥監(jiān)護病房,，以增強我們對血流動力學改變的理解，并預測疾病的進展甚至結果,。

血流動力學特征和管理

與上面討論的“經(jīng)典”方法相比,，聚類方法的主要潛在優(yōu)勢是，超聲心動圖或任何其他血流動力學監(jiān)測設備記錄的血流動力學變量可自動與臨床參數(shù)和患者特征相結合,，以提供更精確的心血管表型,，計算機可以更精確地完成一線醫(yī)生在床邊的工作,。這使精準醫(yī)療成為現(xiàn)實,，而不是對每一個病人應用同樣的管理。最近一項關于左西孟旦對感染性休克影響的隨機對照試驗很好地說明了“一刀切”的方法是行不通的（這項實驗唯一的入選標準是需要血管活性藥超過4小時）,。試驗結果不出所料,，這項研究是陰性的，但作者幸運地沒有觀察到左西孟旦組的任何有害影響,。

我們最近提出了一種收集臨床,、實驗室和超聲心動圖數(shù)據(jù)的統(tǒng)計方法，以關注膿毒性休克中的心血管簇（表型）,。我們使用了所有常規(guī)可用的變量：器官衰竭評估（SOFA）評分,、簡化急性生理評分II（SAPS II）、收縮壓（SAP）,、舒張壓（DAP）,、平均動脈壓（MAP）、中心靜脈壓（CVP）,、中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）,、初始液體復蘇量、兒茶酚胺用量,、血清乳酸和動脈血氣,。基于主成分的層次聚類依次采用凝聚層次聚類和k-均值聚類來改進劃分,。對于每個已確定的聚類,，確定三個最重要的變量，并通過多元logistic回歸的ROC曲線下的面積和靈敏度,，特異性以及取決于閾值的陰性和陽性預測值對它們的診斷性能進行了評估,。

在360例患者中報告的第一個表型是“復蘇良好”的患者，既沒有出現(xiàn)LV/RV功能障礙,，也沒有液體反應性,，有16.9%的病例報告了這種情況。17.7%的病例表現(xiàn)為左室收縮功能障礙,，超聲心動圖顯示左室收縮功能異常,，主動脈速度時間積分（VTI）降低,；死亡率增加。第三個表型表現(xiàn)為LV收縮功能正?；虺５母邉恿顟B(tài),，左室收縮功能正常或超正常,，主動脈VTI升高,，無液體反應性；心率出乎意料地沒有明顯增加,。第四種表型可能與右心室擴張和血壓下降的RV衰竭有關,。最后，第五個表型反映了一種“低血容量”狀態(tài),，具有液體反應性（圖3,，表1）。

這種方法是否能夠提供有關ICU期間血流動力學特征演變的關鍵信息,，應在將來予以驗證,，因為這項初步研究僅以快照的方式評估了表型。

從區(qū)分集群到單獨預測膿毒性休克的進展

膿毒性休克診斷后復蘇的最初幾個小時至關重要,。在膿毒癥患者中,，根據(jù)不同心血管表型特征指導的初始復蘇反應可預測進展為膿毒癥休克的風險。Liu等人通過使用機器學習這種智能手段,，根據(jù)血清乳酸水平,、心血管SOFA評分、心率,、氧分壓,、吸入氧分數(shù)和格拉斯哥昏迷評分的下降，生成風險評分,。每次測量新的患者特征時,，風險評分都會更新。通過一定的閾值,，定義了三種狀態(tài)：膿毒癥,、“休克前”狀態(tài)和膿毒性休克，這些狀態(tài)與臨床進展密切相關（圖4）,。使用此風險評分,，可以在患者達到Sepsis-3休克定義之前就及早識別患者病情的嚴重性。

ICU膿毒癥和膿毒性休克的預后

Knox等人根據(jù)分析臨床和實驗室數(shù)據(jù)的神經(jīng)網(wǎng)絡,，確定了嚴重膿毒癥和膿毒性休克中四組不同的多器官功能障礙綜合征（MODS）：腎功能不全休克,、輕度MODS、低氧血癥和精神狀態(tài)改變休克以及肝功能不全,。這一分類超出了膿毒性休克的經(jīng)典定義,，因為膿毒性休克與第一組和第三組有關,，但不管感染的原因是什么，第四組內(nèi)觀察到的死亡率最高,。這些結果后來得到了Seymour等人的證實,。

膿毒性休克的亞類：下一步是什么？

建模的下一步需要回答日常問題：我的醫(yī)療干預會改變患者的病程嗎,？這些新的臨床和/或實驗室數(shù)據(jù)是否預示了有利或不利的結果,？在統(tǒng)計學中，這種方法稱為貝葉斯推斷,，即使用最新信息來更新假設的可能性,。動態(tài)模型必須被識別和驗證，以便在ICU中使用,。

如今,，仍需要在受控隨機研究的幫助下對這些現(xiàn)代工具進行研究和批準,，然后才能常規(guī)使用這些工具,。從鑒定膿毒癥表型到預測治療反應，以及進展為膿毒癥休克及其預后,，針對膿毒癥和膿毒性休克的統(tǒng)計方法可能很快就會邁向完全個性化醫(yī)學的一步,。

結論

不同的血液動力學表型可發(fā)生在感染性休克的任何階段，并相互關聯(lián),。臨床醫(yī)生必須結合臨床,、生物學和超聲心動圖參數(shù)定期評估表型的動態(tài)變化?；跈C器學習的統(tǒng)計方法需要通過前瞻性研究加以驗證,。