膿毒性休克與液體復蘇

膿毒癥是重癥醫(yī)學科最常見的疾病，臨床上大約一半的膿毒癥患者發(fā)展成嚴重膿毒癥或膿毒性休克,，有1／4嚴重膿毒癥患者死于住院期間,，膿毒性休克病死率更是接近50％，嚴重膿毒癥和膿毒性休克已經(jīng)成為威脅生命的重要疾患,。

膿毒性休克的本質是組織細胞缺氧,，主要原因有兩點：一是組織供氧不足，二是線粒體功能降低導致的組織氧利用障礙,。對于后者,，目前尚無針對細胞及分子水平的有效干預措施；改善組織氧供不足的主要方法是提高氧輸送（DO₂）,，DO₂為心輸出量（CO）和動脈血氧含量（CaO₂）的乘積,。CaO₂取決于血紅蛋白濃度和動脈血氧飽和度（SaO₂），可以通過維持適當?shù)难t蛋白濃度及提高動脈血氧分壓來完成,。CO則取決于心臟功能,、前負荷及適當?shù)撵o脈回流，心臟功能主要取決于機體自身心臟條件,。前負荷是膿毒性休克患者觀察治療的重點,，且與心臟功能互相影響，在既定的心臟功能條件下如何找到最佳容量負荷是膿毒性休克液體復蘇的重點,；靜脈回心流量更與機體容量密切相關,。此外，液體復蘇的時機,、復蘇液體的種類,、理化特性及復蘇終點的判斷也會對機體預后產(chǎn)生重要影響。

一,、膿毒性休克與液體相關的病理生理

“有效循環(huán)血量”是指單位時間內(nèi)在心血管系統(tǒng)中循環(huán)的血量,，膿毒性休克的核心病理生理機制就是有效循環(huán)血量不足。

機體在遭受各種炎性因子刺激下發(fā)生強烈的全身性炎癥反應,，如果無法及時阻斷病情進展,，大量釋放的炎性細胞因子作用于內(nèi)皮細胞引起血管擴張，導致相對性血容量不足,；同時炎性因子直接或間接損害血管內(nèi)皮細胞,，引起血管通透性明顯增加，大量液體滲透到血管外，致有效循環(huán)容量明顯減少,。休克早期組織灌注不足尚不明顯,，此時如能及時予以擴容、抗感染等治療,，可阻斷病情發(fā)展,；否則有效循環(huán)容量將進一步減少，氧輸送持續(xù)降低無法滿足機體代謝需要,，組織器官缺氧加重,，嚴重者造成患者死亡。

從病理生理學方面說,，膿毒性休克雖有毛細血管通透性增加導致的血管內(nèi)液體外滲,，但根本原因依然是血管麻痹導致的血流分布異常。機體的正常循環(huán)取決于正常的血管張力,、心臟泵血功能及靜脈回流。動脈張力降低的直接后果是血壓下降,；膿毒性休克早期就可能出現(xiàn)心肌受損,，左心室射血分數(shù)下降，但由于心室容積增大及外周血管阻力下降,，心輸出量可能正?；蛟龈撸徽５撵o脈回流是維持CO的基本前提,。體循環(huán)平均充盈壓是靜脈回流的主要決定因素,，其產(chǎn)生的基礎是張力容量,，張力容量特指產(chǎn)生正的跨壁壓的容量,，充盈血管床并不產(chǎn)生血管壁張力的容量被稱為非張力容量。膿毒性休克時靜脈擴張,，張力容量轉化非張力容量,，由于人體靜脈系統(tǒng)容納總血量的大約70％，且順應性為動脈的30倍,，因此靜脈系統(tǒng)具有強大的血容量儲備作用,，靜脈擴張致大量血液滯留在無張力的血管腔室內(nèi)，體循環(huán)平均充盈壓降低,，驅動血液回流的動力下降,，靜脈回流減少致CO降低。因此,，膿毒癥最初并不完全是一個機體容量絕對不足狀態(tài),，而是血管內(nèi)有效循環(huán)血量減少。膿毒性休克臨床表現(xiàn)主要為血管麻痹擴張伴隨不同程度的低血壓，但與低血容量休克有所不同,，膿毒性休克時即使給予足量的液體復蘇可能仍然無法糾正持續(xù)的低血壓狀態(tài)和組織低灌注,。

二、液體復蘇的目的和意義

有效循環(huán)容量不足引起的組織灌注不良是膿毒性休克最突出的病理生理改變,，因此,，液體復蘇是膿毒性休克首要的治療措施。液體復蘇的主要目的是增加有效循環(huán)血容量,，進而增加靜脈回流,，提高CO，改善組織灌注,。

液體復蘇可通過改善毛細血管功能提高組織灌注,，Rivers等對263例患者進行了一項前瞻性隨機對照研究，130例接受早期目標指導治療（early goal-directed therapy,，EGDT）,，即6h內(nèi)液體復蘇達到一定目標，133例接受常規(guī)治療,，研究發(fā)現(xiàn)EGDT組28d病死率較對照組顯著降低,，從臨床上證明了膿毒性休克患者6h內(nèi)目標性液體復蘇的重要性，并從此奠定了膿毒性休克治療的基礎,，此后嚴重膿毒癥及膿毒性休克的病死率開始逐年下降,。

但最近也出現(xiàn)對EGDT方案的質疑，2014年的ProCESS和ARISE分別在美國及澳洲進行了多中心大樣本隨機對照研究,，發(fā)現(xiàn)“常規(guī)治療組”與EGDT組60d住院病死率與90d病死率差異無統(tǒng)計學意義,，從而有人對EGDT方案的有效性提出質疑。但也有學者認為,，ProCESS和ARISE的“常規(guī)治療組”早期液體復蘇至少達到了20ml／kg,，這兩項研究與EGDT的治療理念并不矛盾，液體復蘇策略也是積極的,。

三,、液體復蘇的時機

合適的液體復蘇時機對膿毒性休克患者的預后非常重要。膿毒性休克不同時期的病理生理特征不同,，液體的管理策略也不同,。膿毒性休克強調早期及時有效液體復蘇，后期則采用限制性液體復蘇策略,。

早期充分液體復蘇可抑制炎癥反應,，及時恢復氧輸送，逆轉組織缺氧并最大限度地減少低氧引起的細胞及線粒體功能障礙瞄1,；及時補液可減少機體對血管活性藥物的依賴,，使機體紊亂的循環(huán)功能恢復穩(wěn)定狀態(tài)，降低病死率。雖然自2001年以來不斷有學者對EGDT提出質疑,，但目前的研究結果均支持膿毒性休克患者早期液體復蘇才能降低病死率,。

國內(nèi)學者曾做過一項膿毒性休克液體治療預后影響因素的Meta分析，納入文獻11篇,，研究對象2066例患者,，試驗組按完成最佳血流動力學復蘇終點為目標，對照組予以常規(guī)治療,；合并結果顯示,，試驗組病死率明顯低于常規(guī)治療組。亞組分析顯示：6～24h內(nèi)完成目標性液體治療的患者的病死率和MODS發(fā)生率較對照組顯著降低,。因此,，膿毒性休克診斷一經(jīng)確立，最高優(yōu)先級的處理是建立血管通路并開始液體復蘇,，液體復蘇一旦延遲將加劇組織低灌注,，導致MODS。

研究發(fā)現(xiàn)在休克早期液體沖擊治療能提升充盈小血管的百分比,，并增加功能性毛細血管密度,，降低血流的不均一性，晚期治療則無此效果,。微循環(huán)的基礎容量狀態(tài)與擴容反應密切相關，類似于宏觀血流動力學中的液體反應性,。

盡管膿毒性休克患者早期需要大量的液體復蘇,，但持續(xù)的液體復蘇反而增加病死率。膿毒癥后期液體治療對組織灌注的影響有限,，且機體一直處于毛細血管擴張和滲漏狀態(tài),，持續(xù)補液很易引起組織器官水腫，研究發(fā)現(xiàn)膿毒性休克第1周內(nèi)至少2d液體負平衡可明顯改善預后,。

膿毒癥后期限制性液體管理策略可降低患者的病死率,，這如同休克早期需及時液體復蘇一樣重要。

四,、復蘇液體種類的選擇

復蘇液體包括晶體液和膠體液,。常用晶體液有生理鹽水、平衡鹽溶液等,；膠體液有白蛋白,、血漿、明膠類,、羥乙基淀粉類和右旋糖苷等,。晶體液可自由進出血管，但易引起組織水腫；膠體液保留在血管內(nèi)時間較長,，容量儲備效果好,，但不良反應大。膿毒性休克究竟采用哪種液體復蘇幾十年來一直爭議不斷,。

1．晶體液復蘇評價

生理鹽水是臨床上最常用的晶體液,，但其氯濃度為生理濃度的1.5倍，輸注過多會降低碳酸氫鹽的濃度,，引起高氯性酸中毒,，因此更適用于堿中毒患者的液體復蘇。

平衡鹽溶液一般指具有與細胞外液成分類似的晶體溶液,。Shaw等分析了開腹部手術患者應用平衡鹽溶液與生理鹽水的結果,，發(fā)現(xiàn)生理鹽水組患者的病死率明顯升高，且術后感染,、需透析的AKI,、輸血、電解質紊亂及酸中毒的發(fā)病率均顯著高于平衡鹽組,；另一項研究也證實高氯鹽溶液較限氯液體易引起AKI,。但用生理鹽水復蘇對膿毒性休克預后的影響目前尚無定論。

鑒于生理鹽水的“非生理性離子”配比,，平衡鹽溶液可能更適合休克的初始復蘇,，但須注意大量輸注平衡鹽溶液可出現(xiàn)高乳酸血癥、代謝性堿中毒,、低滲及醋酸溶液引起的心臟毒性,。

2．膠體液復蘇評價

羥乙基淀粉（HES）是來源于小麥淀粉水解的產(chǎn)物。最近幾項研究和Meta分析證實在膿毒性休克液體復蘇中HES與晶體液比較增加了患者出血,、急性腎衰及腎臟替代治療的風險,。其中一項研究納入7000例ICU患者，對比生理鹽水與6％HES的效果,，發(fā)現(xiàn)兩組90d病死率差異無統(tǒng)計學意義,，但HES組需腎臟替代治療的患者明顯多于生理鹽水組，HES比生理鹽水有更多的不良反應,。另一項6S研究顯示,，使用6％HES較林格液90d病死率明顯升高，腎臟替代治療率也明顯增加,?；谝陨蠋醉棿笮投嘀行难芯拷Y果，HES的安全性越來越受到質疑,。2012年嚴重膿毒癥和膿毒性休克指南更是明確不推薦羥乙基淀粉用于嚴重膿毒癥和膿毒性休克液體復蘇（1B）,。

明膠是牛膠原經(jīng)琥珀化而成的分散型膠體溶液,。有關明膠研究的文獻相對較少。一項對比晶膠體擴容的研究共納入6478例心肺轉流術后患者,，發(fā)現(xiàn)明膠組的腎臟替代治療風險也明顯高于晶體組,。

低分子右旋糖昔現(xiàn)已很少用于擴容治療，不良反應仍主要是腎功能損害和過敏反應,。

白蛋白是人體血漿中提取的天然膠體,。早在1998年發(fā)表的一篇薈萃分析顯示重癥患者使用白蛋白死亡風險增加6％；但2001年另一篇薈萃分析認為白蛋白并不增加病死率,；直到2004年的一項大型研究發(fā)表,，該研究共納入6997例患者，對比重癥患者使用4％白蛋白和生理鹽水的結果,，發(fā)現(xiàn)兩組患者28d病死率,、ICU住院時間、腎臟替代治療時間,、機械通氣時間均差異無統(tǒng)計學意義,，白蛋白的安全性得到肯定。因此推薦當需要大量晶體液復蘇時,，可使用白蛋白（等級2C）,。最近的一篇Meta分析也支持膿毒癥患者應用白蛋白是安全的，但并不能降低病死率,。

3．如何選擇復蘇液體

究竟選用哪種液體復蘇更有利于改善嚴重膿毒癥患者的預后呢?目前沒有一種液體被認為是最理想的,。在膿毒性休克初期復蘇液體容量的重要性遠大于復蘇液的性質。就目前已有的證據(jù),，晶體液可能更適用于液體復蘇,，但大量輸注引起的代謝紊亂及組織水腫同樣應引起足夠重視。

五,、液體復蘇終點的判斷

膿毒性休克液體復蘇終點的準確判斷并不容易。理論上液體復蘇的終點應該是此時患者從液體復蘇中獲益最大,，繼續(xù)補液患者不但不再獲益,，反而可能有害。膿毒癥患者液體復蘇的目的就是通過改善血流動力學使患者的氧供需達到平衡狀態(tài),。因此,，要將組織灌注指標與血流動力學參數(shù)結合起來判斷液體復蘇的終點。

1．組織灌注指標指導液體復蘇

目前臨床上尚無直接準確評價組織灌注的方法,。間接反應組織灌注的指標很多,，臨床上研究和應用最多的是混合靜脈血氧飽和度（SvO₂）和血乳酸濃度。

SvO₂可反映全身氧供需平衡狀態(tài),，其正常參考值是0.70～0.75,。在膿毒性休克早期Sv02就可出現(xiàn)降低,，而此時血壓、心率,、尿量和CVP等可能仍處于正常范圍,，因此可預測休克早期全身組織灌注情況。膿毒性休克患者復蘇后SvO₂仍小于70％則病死率明顯增加,，復蘇后SvO₂＞70％可認為氧供需達到平衡狀態(tài),，可作為液體復蘇終點。

SvO₂的檢測需要置入肺動脈漂浮導管,，臨床應用不便,。中心靜脈血氧飽和度（ScvO₂）可自中心靜脈導管取血測定。研究顯示ScvO₂與SvO₂有很好的相關性,，是評估液體復蘇較好的指標,，同時也為指南所推薦。ScvO₂的數(shù)值與動脈氧飽和度,、CO,、氧消耗、血紅蛋白水平及動靜脈分流有關,。指南推薦膿毒性休克最初6h復蘇應達到ScvO₂≥70％,。ScvO₂低于70％被認為是組織氧供不足的標志，是膿毒性休克早期治療的依據(jù),，復蘇前后ScvO₂均低于70％的患者28d病死率明顯增加,。但ScvO₂＞70％并不一定就組織灌注良好，Textoris等回顧性分析了入住ICU72h內(nèi)的膿毒性休克患者的ScvO₂,，發(fā)現(xiàn)ScvO₂過高的患者病死率反而增加,，作者考慮與組織氧攝取能力下降及微血管動靜脈分流有關。因此,，單獨應用ScvO₂評估膿毒性休克患者液體復蘇的效果仍有一定的局限性,。

組織缺氧是血乳酸升高的重要原因，血乳酸濃度升高可作為組織灌注不良的早期敏感指標,。膿毒性休克患者血乳酸濃度升高很常見,，并與病情嚴重程度及病死率密切相關。研究發(fā)現(xiàn)隨著膿毒癥患者病情加重,，乳酸濃度呈階梯式升高,，死亡組患者入院時血乳酸濃度明顯高于存活組，血乳酸濃度可較好地預測膿毒癥患者的預后,。Jansen等設計一項多中心隨機對照研究,，發(fā)現(xiàn)在校正可能的危險因素后，以血乳酸水平為指導進行治療,，患者的病死率明顯降低,，且可更早脫機和出院,。與靜態(tài)血乳酸濃度比較，動態(tài)監(jiān)測乳酸水平的變化更能實時反應疾病的轉歸,。Arnold等研究發(fā)現(xiàn)早期乳酸清除率（LCR）＜10％是嚴重膿毒癥患者住院死亡的獨立危險因素,。對于嚴重膿毒癥及膿毒性休克患者，早期動態(tài)監(jiān)測血乳酸濃度變化并計算LCR可實時評估液體復蘇的效果,。但需注意乳酸清除易受肝臟功能的影響,，一些藥物如撲熱息痛、阿司匹林等也會影響乳酸監(jiān)測的結果,。

ScvO₂和乳酸都可用于評估膿毒性休克液體復蘇,，但每一項指標單獨使用都有其局限性，兩者聯(lián)合應用于指導膿毒性休克的早期液體復蘇更加準確可靠,。

2．血流動力學參數(shù)指導液體復蘇

組織灌注指標受影響因素較多,，且組織灌注改善與復蘇容量并無時間上的瞬時對等關系，單從組織灌注指標也無法判斷機體的容量狀態(tài)及液體的承載貯備能力,，因此,，評估液體復蘇的終點尚需血流動力學方面的指標做參考。

血流動力學指導液體復蘇首要是判斷容量反應性,。容量反應性判斷是基于Frank—Starling定律,。目前臨床上常用評估容量反應性的指標及方法有靜態(tài)前負荷指標、心肺相互作用動態(tài)前負荷指標及廣義動態(tài)指標與方法,。靜態(tài)指標包括壓力參數(shù)與容積參數(shù),，受影響因素較多，準確性差,，如CVP預測容量反應性遠不如動態(tài)前負荷指標準確,，液體復蘇過程中動態(tài)觀測CVP更有意義。心肺相互作用動態(tài)前負荷指標主要包括動脈收縮壓變異度（SPV）,、每搏量變異度（SVV）,、脈壓變異度（PPV）等。一項納入40例機械通氣膿毒癥相關的急性循環(huán)衰竭患者的研究,，采用PPV與SPV進行容量反應性評估,，發(fā)現(xiàn)PPV較基線值變化13％以上可作為評估容量反應性的指標，其敏感度94％,，特異度96％，PPV在預測容量反應性上優(yōu)于SPV,。不少研究發(fā)現(xiàn)以SVV≥10％也是判斷補液有無反應性的良好指標,，但PPV和SVV在預測容量反應性優(yōu)劣尚有爭議。心肺相互作用動態(tài)前負荷指標的缺陷是只適用于控制性機械通氣且無心律失常的患者,。

3．綜合評估液體復蘇的終點

目前還沒有任何一個指標或參數(shù)能說明膿毒性休克患者需多少液體復蘇最合適,。

組織灌注指標只熊提示休克患者全身組織氧利用情況,，不能說明患者此時是否需要液體復蘇及補多少液體最合適，因為即使液體復蘇已足夠,，線粒體功能障礙一樣可引起組織氧利用障礙,；血流動力學參數(shù)能告訴我們機體的液體承載貯備，即容量反應性,，但同樣不能告訴我們此時患者是否需要補液,，因為無論動態(tài)或靜態(tài)的宏觀血流動力學參數(shù)看起來多么正常，都無法保證患者此時組織灌注是正常的,。如果患者無組織灌注不良,，即使血流動力學參數(shù)顯示“不正常”或容量反應性很好可能也不需要液體復蘇,；休克患者容量反應性陰性未必就不需要補液,，此時有可能需要的是改善心功能后再補液治療。因此,，無論是單純的組織灌注指標還是血流動力學參數(shù)用來評估液體復蘇均有其局限性,，正如膿毒性休克指南所建議的，應將二者結合起來指導液體復蘇,。

    膿毒性休克早期是有效容量循環(huán)不足引起的組織灌注不良,。液體復蘇的關鍵在于早期，臨床醫(yī)師如能在隱匿性休克階段就及時發(fā)現(xiàn)并迅速給予充分液體復蘇,，就能最大限度地減少組織缺血缺氧的時間,，第一時間保護臟器功能，改善患者的預后,。復蘇液體首選晶體液,，大量輸注晶體液復蘇的患者可適當補充白蛋白。何時終止液體復蘇需將組織灌注指標與血流動力學參數(shù)結合起來判斷,，液體復蘇后二者均恢復正?？赏Ｖ寡a液；如液體復蘇后組織灌注指標未恢復正常,，而患者容量反應性為陰性,，此時宜停止補液，改用其他方法如改善心肌收縮力,、輸注紅細胞等方法繼續(xù)治療,。

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