Front Immunol. 2021; 12: 795559.

Published online 2021 Nov 1. doi: 10.3389/fimmu.2021.795559

PMCID: PMC8591093

PMID: 34790209

Editorial: Immunity and Inflammatory Response in Kidney Stone Disease

Visith Thongboonkerd,

 3 , * , ?

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腎結(jié)石病的免疫和炎癥反應(yīng)

腎結(jié)石?。ɑ蚰I結(jié)石）是一種常見的泌尿系統(tǒng)疾病,，在全球所有年齡段的男女中都會造成嚴重的發(fā)病率和經(jīng)濟負擔(dān)（1）,。它的流行率正在以驚人的速度普遍增加（ 2-5 ）,。此外，結(jié)石形成可引發(fā)其他腎臟和血管疾病,，例如高血壓,、慢性腎臟疾病和終末期腎臟疾病( 6-8 )。腎結(jié)石是主要在骨盆中的礦物質(zhì)沉積物,，游離或附著在腎乳頭上 ( 9 ),。草酸鈣 (CaOx) 是大約 80% 的腎結(jié)石的主要成分，其中大部分是特發(fā)性的 ( 10）,。大多數(shù)特發(fā)性 CaOx 結(jié)石是通過附著在腎乳頭表面上的上皮下沉積的磷酸鈣而形成的,，稱為 Randall 斑塊 (RP) ( 11 , 12 )。一些結(jié)石形成為腎臟末端集合管內(nèi)結(jié)晶沉積物的過度生長（13）,。兩種致病機制都需要周期性的尿過飽和CaOx（即高鈣尿癥和高草酸尿癥）并伴有低水平的抑制劑（例如檸檬酸鹽和其他尿大分子抑制劑）（13,、14）。

臨床和實驗研究結(jié)果表明,，在實驗動物和結(jié)石患者的腎組織中,，與炎癥、免疫和補體激活途徑相關(guān)的基因表達增加 ( 11 ),。炎癥通路在 RP 周圍的人腎組織中被激活 ( 15 ),。巨噬細胞似乎與此密切相關(guān)。M1 相關(guān)基因與促進結(jié)石形成有關(guān),，而 M2 相關(guān)基因與結(jié)石抑制有關(guān) ( 16 , 17 ),。CaOx 晶體誘導(dǎo) M1 巨噬細胞極化并刺激單核細胞的炎癥反應(yīng) ( 18 )。另一方面,，M2 巨噬細胞可以吞噬和降解 CaOx 結(jié)晶片段（16 -18 ),。巨噬細胞分化也受雄激素受體的影響，雄激素受體調(diào)節(jié)巨噬細胞集落刺激因子,，一種將單核細胞和幼稚巨噬細胞極化為抗炎巨噬細胞的細胞因子 ( 19 ),。

高草酸鹽會影響循環(huán)單核細胞的線粒體，導(dǎo)致巨噬細胞極化改變（促進 M1 超過 M2）（20）,。結(jié)石患者的免疫功能障礙可能會導(dǎo)致單核細胞內(nèi)草酸鹽和 CaOx 介導(dǎo)的活性氧 (ROS) 過量產(chǎn)生,，從而損害其線粒體并損害結(jié)石晶體的清除 ( 16 – 18 , 20 )。將幼稚的骨髓來源的巨噬細胞暴露于 CaOx 會降低 NAD 依賴性蛋白去乙?；?sirtuin-3 的表達并增加促炎介質(zhì) ( 17）,。除了氧化應(yīng)激，高草酸鹽和 CaOx 晶體可以通過激活含有 3 (NLRP3) 炎性體的 NLR 家族 pyrin 結(jié)構(gòu)域來誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),，從而觸發(fā)促炎細胞因子 IL-1B 和 IL-18 的釋放 ( 21 , 22 ),。使 NLRP3 失活可以通過改變巨噬細胞極化來防止草酸鹽損傷。對實驗性誘導(dǎo)的大鼠高草酸尿癥的抗氧化治療也減少了炎癥反應(yīng)和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生 ( 23 , 24 ),。

事實上,，腎結(jié)石疾病的炎癥可以是上游（作為致病因素）或下游事件（作為并發(fā)癥）,。盡管有上述知識，但腎結(jié)石病的免疫和免疫反應(yīng)仍不清楚（主要是因為研究不足）,，因此需要進一步闡明,。因此，本研究課題提供了一個很好的機會來突出和促進該領(lǐng)域的研究,。它是腎結(jié)石免疫機制和免疫調(diào)節(jié)的最新基礎(chǔ),、臨床前和臨床研究的簡明合集。

田口等人的系統(tǒng)評價,。提供了有關(guān)巨噬細胞在 CaOx 腎結(jié)石形成中的作用的最新知識,。本文總結(jié)了與CaOx 腎結(jié)石病中單核細胞和所有類型巨噬細胞（包括非極化和極化巨噬細胞）的體外、離體和體內(nèi)功能相關(guān)的所有發(fā)現(xiàn),。

Ma 等人的一項研究,。表明在 C57BL/6N (B6N)、129,、B6J 和 Balb/c 小鼠中,，高草酸鹽飲食僅在 B6N 小鼠中導(dǎo)致 CaOx 晶體沉積、腎臟尿調(diào)節(jié)素表達增加,、腎臟炎癥和纖維化,。用 B6N 回交 129 菌株會導(dǎo)致類似于 B6N 小鼠的 CaOx 晶體沉積，而微生物群適應(yīng)的共同住房研究似乎對 CaOx 晶體沉積沒有影響,。作者得出結(jié)論,，遺傳背景而非微生物群在菌株特異性高草酸尿癥誘導(dǎo)的腎結(jié)石形成中起作用。

Chuenwisad 等人的另一項研究,。證明來自結(jié)石患者的草酸鹽,、CaOx 一水合物和尿液，但不是來自沒有結(jié)石患者和未經(jīng)處理的對照的尿液,，導(dǎo)致與陽性對照過氧化氫相似的近端腎小管細胞中應(yīng)激誘導(dǎo)的過早衰老和端?？s短。他們還報告說,，這種衰老誘導(dǎo)的機制可能是通過p16 上調(diào)和下調(diào)庇護素成分來介導(dǎo)的。

Jin 等人的動物研究,。采用多種技術(shù)來確定乙醛酸誘導(dǎo)的腎結(jié)石模型中腎免疫細胞群的分布,。他們證明，短鏈脂肪酸 (SCFA) 通過增加 CX3CR1 + CD24 -巨噬細胞數(shù)量和減少腎臟中的 GR1 +中性粒細胞浸潤來防止乙醛酸誘導(dǎo)的腎結(jié)石形成,。此外,，一項機制研究表明，SCFAs 的這種預(yù)防作用是通過 GPR43 介導(dǎo)的,，GPR43 是 SCFAs 的受體之一,。Kumar 等人的一項臨床研究,。強調(diào)了飲食對腎結(jié)石疾病的免疫和免疫反應(yīng)的顯著影響。他們表明,，高草酸鹽飲食會影響人類的單核細胞生物能量學(xué),、線粒體復(fù)合物活性、細胞因子/趨化因子譜和炎癥信號傳導(dǎo),。然而,，這種免疫調(diào)節(jié)在腎結(jié)石調(diào)節(jié)中的臨床影響和最終結(jié)果仍有待闡明。總體而言,，這些文章中提供的知識有助于更清晰地了解腎結(jié)石疾病的免疫和免疫反應(yīng),。然而，仍需要對該研究課題進行更廣泛的調(diào)查,，以進一步加深我們對腎結(jié)石發(fā)病機制的理解,，最終目標(biāo)是減少新的和復(fù)發(fā)的結(jié)石形成并減少其并發(fā)癥。

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