作者：Vv

癌癥，是一種全身性疾病,，長期炎癥是癌癥的標(biāo)志,！這種炎癥環(huán)境是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，同樣全身免疫系統(tǒng)也在癌癥的進(jìn)展過程中發(fā)生了顯著的變化,。在過去的10年間,，針對免疫系統(tǒng)的免疫療法，已經(jīng)徹底的改變了癌癥治療的格局,，通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)如CTLA-4,、抗PDL1、抗PD1,，調(diào)節(jié)現(xiàn)有的免疫系統(tǒng),，使多種不同類型的腫瘤得到持久緩解。但這種療法,，大多數(shù)癌癥患者仍然反應(yīng)率較低,，因此，想取得更廣泛有效的免疫治療策略發(fā)展，必須深入的了解腫瘤與宿主之間的關(guān)系,。

研究者在很多腫瘤患者和小鼠模型中發(fā)現(xiàn),，外周免疫系統(tǒng)都受到了干擾，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中,，骨髓,、血液、脾臟和引流區(qū)淋巴結(jié)（DLN）形成了一個(gè)不斷交流的免疫網(wǎng)絡(luò),。通過增加造血干細(xì)胞和粒細(xì)胞,、單核細(xì)胞、祖細(xì)胞的頻率,，骨髓造血偏向于產(chǎn)生中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞,，骨髓中的T細(xì)胞，B細(xì)胞和漿細(xì)胞數(shù)量也隨腫瘤發(fā)展過程明顯減少,。在多種腫瘤背景下,，研究者還發(fā)現(xiàn)宿主的CD8+T和CD4+T都受到影響，其多樣性也降低了,。

由此可見,，DLN與腫瘤有最直接的關(guān)系，外周免疫隨著腫瘤的發(fā)展,，逐漸轉(zhuǎn)向抑制狀態(tài),，它的特征是抗炎細(xì)胞的增加和抗腫瘤免疫細(xì)胞的減少，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞增加和CD8+T,、CD4+T減少,。

化療和放射療法的目的是在癌細(xì)胞分裂過程中，通過破壞細(xì)胞的完整性,，從而靶向癌細(xì)胞,。雖然這些藥物可以損傷癌細(xì)胞，卻誘導(dǎo)了免疫重塑,，一方面增強(qiáng)聯(lián)合治療的整體效果,，另一方面卻阻礙了免疫效應(yīng)。最近Shaked的研究評估了傳統(tǒng)抗腫瘤療法對免疫系統(tǒng)后果的影響,，例如,，通過升高的促炎細(xì)胞因子（包括IL-6、IL-8和GM-CSF）擴(kuò)張免疫抑制的骨髓細(xì)胞,，以及B細(xì)胞釋放阻礙抗腫瘤細(xì)胞毒性免疫功能的全身性細(xì)胞外小泡,；化療的細(xì)胞毒性也會(huì)導(dǎo)致全身淋巴細(xì)胞的耗竭，雖然外周血中的T細(xì)胞數(shù)量在一年內(nèi)可以恢復(fù)正常頻率,，但炎癥效應(yīng)對記憶CD4+的影響可能會(huì)持續(xù)多年,。同時(shí),，人們發(fā)現(xiàn)，一些癌種化療后血液中溶解但已耗盡的CD8+T細(xì)胞特征與疾病相關(guān),，并且可以預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移,。

癌癥的傳統(tǒng)治療，會(huì)擾亂宏觀免疫格局,，了解這些系統(tǒng)免疫后果,，對于選擇增強(qiáng)而不是阻礙抗腫瘤免疫反應(yīng)的策略非常重要 。在不同階段選擇對免疫系統(tǒng)干擾較小的治療藥物和治療方案,，治療策略需要轉(zhuǎn)向可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫學(xué)的細(xì)胞毒性治療劑,，例如通過破壞腫瘤基質(zhì)或通過釋放腫瘤抗原從而激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。這里小V認(rèn)為,，采用免疫聯(lián)合治療的患者,，聯(lián)合化療的劑量、聯(lián)合次數(shù),、聯(lián)合放療的方案選擇都值得探討,，充分利用聯(lián)合治療這把雙刃劍，做到擇優(yōu)選擇,、把控時(shí)機(jī),，及時(shí)止損。

在以往的記載中,，外科手術(shù)盡管切除了原發(fā)性腫瘤,，但由于腫瘤細(xì)胞脫落進(jìn)入循環(huán)和刺激血管生成，導(dǎo)致腫瘤新生和轉(zhuǎn)移生長產(chǎn)生了廣泛的促腫瘤形成效應(yīng),。最近的研究發(fā)現(xiàn),，系統(tǒng)性傷口愈合誘導(dǎo)骨髓免疫細(xì)胞的重塑，切除或創(chuàng)傷獨(dú)立于原發(fā)性腫瘤,，促使髓細(xì)胞亞群進(jìn)入免疫抑制狀態(tài),。通過輔助治療調(diào)節(jié)髓細(xì)胞亞群,，可以預(yù)防術(shù)后轉(zhuǎn)移,，例如吉西他濱、吉非替尼等在臨床中的應(yīng)用,，可以改變炎癥巨噬細(xì)胞的狀態(tài),。

研究人員最近證明,，原發(fā)性腫瘤可能是全身免疫重建的主要驅(qū)動(dòng)因素,！在乳腺癌和結(jié)腸癌小鼠的模型中,，成功切除原發(fā)腫瘤,，足以在很大程度上恢復(fù)正常的全身免疫組織,，使其免疫細(xì)胞的頻率與健康對照小鼠相當(dāng),，淋巴結(jié),、血液,、骨髓有足夠的時(shí)間恢復(fù)，此外,，切除原發(fā)腫瘤同時(shí)也恢復(fù)了對感染,、疫苗接種或同種異體腫瘤的功能正交反應(yīng)。因此,，手術(shù)很有可能對全身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生雙刃影響,。

促進(jìn)手術(shù)傷口愈合的免疫抑制機(jī)制可能為散播的癌細(xì)胞生長提供機(jī)會(huì)；然而減少原發(fā)腫瘤負(fù)荷最終可以恢復(fù)全身免疫能力,，產(chǎn)生激烈的適應(yīng)性反應(yīng),。

小V認(rèn)為，如何利用手術(shù)切除原發(fā)腫瘤,，重塑免疫環(huán)境,，又可以通過其它治療手段順利度過術(shù)后的免疫脆弱期，及時(shí)恢復(fù)免疫功能,，抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,，其時(shí)間窗、聯(lián)合策略尤為重要,。

微生物組的活性和組成影響人體免系統(tǒng)組織,，破壞腸道微生物的抗生素治療，導(dǎo)致癌癥小鼠模型和癌癥患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生耐藥性,，多種研究發(fā)現(xiàn),，將患者的糞便微生物群移植到小鼠模型中可以觀察到腫瘤控制和ICI反應(yīng)功能的結(jié)果，因此,，來自ICI反應(yīng)者的糞便微生物群移植,，有可能改善腫瘤患者的免疫反應(yīng)。

在以往的絕大多數(shù)研究中,，腫瘤免疫微環(huán)境一直是側(cè)重點(diǎn),，大家關(guān)注的焦點(diǎn)通常是腫瘤本身，忽略了對腫瘤患者整體免疫宏觀環(huán)境的評估以及重塑免疫宏觀環(huán)境對免疫治療的影響,，新發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的發(fā)展,，對免疫治療效果至關(guān)重要，因此免疫系統(tǒng)的任何功能異常都有可能導(dǎo)致ICI效果不佳,，免疫“全景觀“在接下來的ICI治療中,，應(yīng)參與到治療策略中去。