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對于無癥狀的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，可先行全身治療,。 （1）EGFR基因敏感突變陽性的患者優(yōu)先推薦第三代和第一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）治療,，如奧希替尼、阿美替尼,、吉非替尼,、厄洛替尼、?？颂婺岬?；ALK融合基因陽性的患者優(yōu)先推薦第二代間變性淋巴瘤激酶融合基因酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKIs）治療，如阿來替尼,、塞瑞替尼,、恩莎替尼等，第一代ALK-TKIs作為可選方案,，如克唑替尼,；ROS1融合基因陽性患者推薦ROS1酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼治療。 （2）EGFR基因敏感突變陰性,、ALK融合基因陰性,、ROS1融合基因陰性，或上述驅(qū)動基因表達(dá)狀況未知并伴有腦轉(zhuǎn)移的患者,。 對于有癥狀腦轉(zhuǎn)移而顱外病灶穩(wěn)定的非小細(xì)胞肺癌患者,，應(yīng)積極進(jìn)行局部治療。如腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≤3個,，可采用以下治療方案,。 （1）手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤,； （2）SRT； （3）SRT聯(lián)合WBRT,。如腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目＞3個,，可行WBRT或SRT。 外科手術(shù)治療 1. 外科手術(shù)適應(yīng)證 （1）活檢術(shù)：明確組織病理和分子病理診斷,，以指導(dǎo)下一步治療,。 1）肺原發(fā)灶隱匿或雖原發(fā)灶明確但取材困難； 2）肺原發(fā)灶病理明確,，但腦部病變不典型或難于診斷,； 3）明確是腫瘤壞死或復(fù)發(fā)，評估前期放療或內(nèi)科治療效果,。 （2）手術(shù)切除：腦轉(zhuǎn)移瘤患者是否適合外科手術(shù)切除需考慮腫瘤個數(shù),、腫瘤大小、腫瘤部位,、組織學(xué)類型,、患者全身狀況等，以上因素要單獨(dú)評估,，但手術(shù)選擇還應(yīng)整合所有因素,，綜合權(quán)衡。值得注意的是,，腦轉(zhuǎn)移的患者均為晚期,，手術(shù)選擇應(yīng)該謹(jǐn)慎。 1）腦內(nèi)單發(fā),、部位適合,、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應(yīng)重或?qū)е履X積水的患者適合外科手術(shù)切除,。雖為單發(fā),，但對放、化療敏感的病理類型,，如小細(xì)胞肺癌等可不首選手術(shù),，但下列情況除外：轉(zhuǎn)移瘤和（或）水腫體積大、顱內(nèi)壓失代償,、腫瘤卒中等瀕臨腦疝,、危及生命者應(yīng)急診手術(shù)，為下一步放療或內(nèi)科治療爭取時(shí)間和空間,。 2）多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)治療目前尚有爭議,，但一般認(rèn)為：若腫瘤數(shù)目≤3個，且手術(shù)能完全切除,，則與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者同樣也能獲得滿意的治療效果,。＞3個腦轉(zhuǎn)移病灶的治療應(yīng)首選WBRT或SRT,，但如果出現(xiàn)腫瘤卒中、梗阻性腦積水等危及生命的癥狀和特征時(shí),，也應(yīng)行手術(shù)減壓,。 3）腫瘤大小：腫瘤最大徑＞3 cm者,，一般不適合放射治療,，宜首選手術(shù)；腫瘤最大徑＜5 mm,，尤其位于腦深部（丘腦,、腦干等）宜首選放療或內(nèi)科治療；如腫瘤最大徑為1～3 cm,，則根據(jù)患者全身狀況,、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等綜合評估,，再決定首選手術(shù)還是其他治療,。 4）腫瘤部位：盡管目前借助神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中功能定位等技術(shù),，神經(jīng)外科醫(yī)師的技術(shù)可以到達(dá)顱內(nèi)任何一個部位,，但腦深部或功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)的致殘率總體上較淺表或非功能區(qū)的手術(shù)致殘率高。因此,，對位于腦干,、丘腦、基底節(jié)的腦轉(zhuǎn)移瘤,，原則上不首選外科手術(shù),。 2. 外科手術(shù)方法 （1）手術(shù)輔助技術(shù)：目前，多模態(tài)神經(jīng)影像技術(shù),、神經(jīng)導(dǎo)航,、術(shù)中超聲以及術(shù)中電生理監(jiān)測等輔助措施能最大限度地減少手術(shù)副損傷，對功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)十分重要,。 （2）手術(shù)入路 1）大腦皮質(zhì)下轉(zhuǎn)移瘤：經(jīng)皮質(zhì)入路,，環(huán)形切開腫瘤表面薄層腦組織，全切腫瘤,。但如腫瘤位居功能區(qū),，則嚴(yán)禁此術(shù)式，應(yīng)在腫瘤表面皮質(zhì)或腦溝進(jìn)行縱向切口,，先瘤內(nèi)分塊切除,，再全切腫瘤，盡量減少對瘤周腦組織的損傷,。 2）位于腦溝兩側(cè)或腦溝深部的轉(zhuǎn)移瘤：經(jīng)腦溝入路,，分開腦溝,，在其側(cè)面或底部切除腫瘤。 3）腦白質(zhì)深部轉(zhuǎn)移瘤,，可經(jīng)皮質(zhì)或經(jīng)腦溝入路切除,。 4）島葉轉(zhuǎn)移瘤則分開側(cè)裂切除腫瘤。 5）中線部位轉(zhuǎn)移瘤最好經(jīng)縱裂入路切除,。 6）腦室腫瘤則可經(jīng)胼胝體或皮層入路切除,。 7）小腦轉(zhuǎn)移瘤切除則以最短的經(jīng)小腦實(shí)質(zhì)徑路為佳。 （3）對于腦膜轉(zhuǎn)移的患者,，可植入Ommaya儲液囊行腦室內(nèi)化療,，對合并交通性腦積水的患者，可行腦室-腹腔分流術(shù)以降低顱內(nèi)壓,、緩解癥狀,，但腦室-腹腔分流術(shù)可能增加腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移的機(jī)會。 （4）復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的再次手術(shù)：腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有兩種情況：手術(shù)殘留,、腫瘤在原位復(fù)發(fā)和原發(fā)部位以外的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤,，如經(jīng)腫瘤個數(shù)、全身狀況等因素整體評估適合手術(shù),，則再次手術(shù)切除也能夠改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后,。 （5）WBRT：是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要局部治療手段之一，可以緩解肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,、改善腫瘤局部控制情況,。但WBRT可能導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能損傷，主要表現(xiàn)為短期和長期記憶力下降,，這可能與照射誘導(dǎo)海馬結(jié)構(gòu)損傷有關(guān),。 （6）SRT：腦轉(zhuǎn)移SRT包括SRS、分次立體定向放射治療(FSRT)和大分割立體定向放射治療(HSRT),。 （7）同步加量放療：對不適合SRS但預(yù)期生存時(shí)間仍較長的患者,，可采用WBRT聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶同步加量的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(IMRT) 內(nèi)科治療 1. 小細(xì)胞肺癌（SCLC）腦轉(zhuǎn)移患者的化療：化療是SCLC腦轉(zhuǎn)移患者綜合治療的一種有效手段。含鉑的依托泊苷或伊立替康兩藥方案是SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線全身化療方案,，對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶也有一定的療效,。對于基線伴腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者，有研究顯示,，伊立替康聯(lián)合卡鉑化療的顱內(nèi)ORR為65%,，依托泊苷聯(lián)合順鉑化療的顱內(nèi)ORR為37%。因此,，建議對于廣泛期SCLC伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療可優(yōu)先采用全身化療,，在全身化療結(jié)束后或腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)再考慮WBRT。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示,，拓?fù)涮婵刀€治療SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為33%,。 2. 分子靶向治療：靶向治療是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腦轉(zhuǎn)移患者的重要治療手段,。 （1）表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑( EGFR-TKIs)：多項(xiàng)研究結(jié)果表明，EGFR-TKIs治療具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者,，均可獲得較好的客觀緩解率,。而對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，不同EGFR-TKIs的顱內(nèi)緩解情況存在不同程度的差異,。 第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼,、厄洛替尼和埃克替尼,。目前,，吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的研究多為回顧性或Ⅱ期臨床研究，不同研究間的顱內(nèi)ORR差異較大,，大約為50%～80%,。厄洛替尼的血腦屏障滲透率和腦脊液濃度明顯高于吉非替尼。但一項(xiàng)回顧性研究對比了厄洛替尼和吉非替尼分別用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療,。 結(jié)果顯示,，兩者顱內(nèi)ORR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。?？颂婺釋Ρ萕BRT±化療分別用于EGFR基因敏感突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究（BRAIN研究）結(jié)果顯示,，?？颂婺犸@著改善了伴有腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR（分別為65%和37%, P=0.001）和顱內(nèi)中位PFS（分別為10個月和4.8個月, HR=0.56, P=0.014）,。 第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和達(dá)克替尼，在EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)均較少,。阿法替尼用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者后線治療的顱內(nèi)ORR為35%,，顱內(nèi)DCR為66%。阿法替尼一線用于EGFR敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究數(shù)據(jù)顯示,，顱內(nèi)ORR為72.9%,。LUX-Lung7研究的腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析結(jié)果顯示，阿法替尼對比吉非替尼分別用于基線伴腦轉(zhuǎn)移的EGFR基因敏感突變型NSCLC患者的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。由于ARCHER1050研究中未納入腦轉(zhuǎn)移患者,，因此達(dá)克替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的證據(jù)尚缺乏。 第三代EGFR-TKIs包括奧希替尼,、阿美替尼和伏美替尼,，其在控制NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移病灶方面均顯示出較好的療效。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,，奧希替尼在腦組織中的分布較吉非替尼和阿法替尼更高,，藥物的峰濃度（Cmax）腦組織/血漿比（brain/plasma cmax ratio）在奧希替尼、吉非替尼和阿法替尼分別為3.41,、0.21和＜0.36,。FLAURA研究中,，腦轉(zhuǎn)移亞組患者的分析結(jié)果顯示，奧希替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC患者的中位PFS獲益明顯優(yōu)于第一代EGFR-TKIs（分別為19.1和10.9個月）,。AURA3研究中,，腦轉(zhuǎn)移亞組患者的分析結(jié)果顯示，奧希替尼治療EGFR T790M突變陽性NSCLC患者的顱內(nèi)中位PFS（分別為11.7和5.6個月）及顱內(nèi)ORR（分別為70%和31%）較培美曲塞聯(lián)合鉑類化療組均明顯提高,?；谥袊鳱SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的APOLLP研究結(jié)果顯示，奧希替尼對于EGFR-TKIs治療進(jìn)展后的EGFR T790M突變陽性的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為68.8%,，顱內(nèi)DCR為90.9%,。奧希替尼對于腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC患者也顯示出了良好的療效，BLOOM研究結(jié)果顯示,，對于既往應(yīng)用第一代或第二代EGFR-TKIs治療后進(jìn)展且伴腦膜轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者,，后續(xù)應(yīng)用奧希替尼治療的顱內(nèi)ORR為62%，顱內(nèi)緩解時(shí)間為15.2個月,。AURA系列研究的回顧性匯總分析結(jié)果顯示,，對于具有EGFR T790M突變且腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，奧希替尼治療的顱內(nèi)ORR為55%,。另外一項(xiàng)針對具有軟腦膜轉(zhuǎn)移且EGFR基因敏感突變陽性的NSCLC患者的研究結(jié)果顯示,，接受奧希替尼治療組較其他治療組（包括其他EGFR-TKIs、化療,、鞘內(nèi)注射化療,、免疫治療、全腦放療等）的OS明顯延長（分別為17.0和5.5個月,，P＜0.01）,，且與EGFR T790M的突變狀態(tài)無關(guān)。 （2）間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑( ALK-TKIs)：ALK融合基因是NSCLC另一個明確的治療靶點(diǎn),。NSCLC患者ALK融合基因的陽性率約為5%,。中國NSCLC患者ALK融合基因的陽性率約為3%～11%。目前,，中國已經(jīng)獲批上市的ALK-TKIs包括克唑替尼,、阿來替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼,。早期對于克唑替尼用于ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果主要是與化療進(jìn)行對比,。 多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與培美曲塞聯(lián)合鉑類化療相比,，克唑替尼對ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤控制率更高,，但是與二代ALK-TKIs比較，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的療效欠佳。阿來替尼對比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究中,，腦轉(zhuǎn)移亞組患者分析結(jié)果顯示,，阿來替尼的顱內(nèi)ORR為81%，顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為17.3個月,；克唑替尼的顱內(nèi)ORR為50%,，顱內(nèi)DOR為5.5個月。 （3）c-ros原癌基因1酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制劑（ ROS1-TKIs）：大約1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因,?？诉蛱婺釣槟壳爸袊ㄒ慌鷾?zhǔn)的ROS1-TKIs，可以作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇,。ALKA-372-001,、STARTRK-1和STARTRK-2臨床研究的匯總結(jié)果顯示，恩曲替尼用于ROS1融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為55.0％,。 3. 抗血管生成藥物：貝伐珠單抗是抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的重組人源化單克隆抗體,。貝伐珠單抗聯(lián)合化療對于非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腦轉(zhuǎn)移患者是安全、有效的,。一項(xiàng)貝伐珠單抗治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的薈萃分析結(jié)果顯示,，與對照組相比，貝伐珠單抗治療組的療效更好,，經(jīng)貝伐珠單抗治療的患者顱內(nèi)病灶的ORR和DCR均優(yōu)于顱外病灶,，且不增加腦轉(zhuǎn)移患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。除此之外,，貝伐珠單抗對于放射治療導(dǎo)致的腦壞死和腦水腫也有一定效果,，多項(xiàng)研究表明，貝伐珠單抗可以在一定程度上減輕腦水腫,。 4. 免疫治療：免疫檢查點(diǎn)抑制劑程序性死亡受體1（ PD-1）和程序性死亡受體配體1（ PD-L1）對于肺癌腦轉(zhuǎn)移有一定治療效果,。 5. 鞘內(nèi)注射：鞘內(nèi)注射是將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，提高腦脊液內(nèi)藥物濃度,，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。給藥途徑包括經(jīng)腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射化療藥物和經(jīng)Ommaya儲液囊行腦室內(nèi)化療,。與經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射給藥相比,，經(jīng)Ommaya儲液囊給藥安全性更好，可避免鞘內(nèi)注射誤將藥物注射到硬膜外間隙的風(fēng)險(xiǎn),；對于伴有血小板減少癥的患者,，可避免硬膜外和硬膜下血腫的發(fā)生。鞘內(nèi)注射常用的化療藥物包括甲氨蝶呤,、阿糖胞苷和塞替派,。鞘內(nèi)注射化療藥物的同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素可減輕化療藥物的神經(jīng)毒性、緩解癥狀。腰椎穿刺時(shí)行腦脊液常規(guī),、生化和細(xì)胞學(xué)檢查有助于監(jiān)測療效并指導(dǎo)治療,。鞘內(nèi)化療是NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的重要治療手段，對于腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移,，目前尚無明確支持證據(jù),。  |
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