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近年來,，以PD-1抑制劑為代表的免疫療法成為抗癌界的閃耀明星。然而,，免疫治療仍存在諸多挑戰(zhàn),。 根據(jù)相關研究結果，免疫治療在總體人群的有效率約為20%,，并且在這部分受益的患者中,，有15%-35%的患者在接受免疫治療后出現(xiàn)疾病進展，也就是耐藥了,。 近期,，《自然·免疫學》上的一項研究成果表明，PD-1抑制劑耐藥的原因是PD-1抑制劑本身,！這聽起來有一種“皇后殺了皇后”困惑和迷亂,。 今天我們就來抽絲剝繭，看看PD-1抑制劑是如何導致耐藥的,。 免疫治療最基本的原理就是利用患者自身的免疫細胞去清除腫瘤細胞,。 然而，研究表明,，在很多腫瘤患者體內,，存在大量沒有被腫瘤相關抗原激活，或者激活不充分的殺傷性T細胞,。這些細胞的存在,，是免疫治療無效/耐藥的最大原因之一。 如果這些免疫細胞被相關抗原激活,，是否就能解除免疫治療的耐藥呢,？ 從理論上講，是行得通的,。 抗癌疫苗可以增加殺傷性T細胞的抗原暴露和激活,，而PD-1抗體可以解除腫瘤對免疫細胞的抑制。把這兩個療法聯(lián)合使用,，確實是優(yōu)勢互補,。 Khleif教授是研究抗癌疫苗（腫瘤特異性抗原）的專家，他的團隊嘗試采用這種“強強聯(lián)合”的方案,。 然而,，Khleif教授團隊的Vivek Verma發(fā)現(xiàn)了一個十分奇怪的現(xiàn)象。 給耐藥小鼠單獨注射PD-1抑制劑,，與不進行治療的對照組相比,，殺傷性T細胞和抗原特異性殺傷性T細胞都沒有顯著的差異，小鼠的腫瘤也沒有變化。這個很好理解,，畢竟小鼠已經(jīng)耐藥了,，PD-1抑制劑不能發(fā)揮作用是正常的。 給耐藥小鼠單獨注射抗癌疫苗,，疫苗發(fā)揮了作用，小鼠體內的抗原特異性殺傷性T細胞數(shù)量增多了,，只不過抗癌效果不明顯,，小鼠的腫瘤并沒有變化。 把疫苗和PD-1抑制劑同時注射給小鼠,，抗原特異性殺傷性T細胞數(shù)量就更多了,，小鼠的存活率明顯提高了，說明二者的聯(lián)合確實是增效的,。 問題出現(xiàn)在了最后一組,。 最后一組的小鼠先被注射PD-1抑制劑，三天后再注射抗癌疫苗,。 然而,，這種“強強聯(lián)合”的方案完全無效，小鼠的腫瘤在急速增長,。在其他PD-1抗體耐藥的腫瘤小鼠模型上重做了一遍實驗,，得到了相同的結果。 這個結果讓他意識到,，PD-1抑制劑會影響那些沒被抗原充分激活的T細胞,，導致了腫瘤對PD-1抗體的耐藥性。 這些沒有被充分激活的T細胞就是幕后元兇嗎,？ Verma先比較了四組小鼠體內T細胞的差異,。他發(fā)現(xiàn)，在抗癌疫苗之前使用PD-1抑制劑,，會導致小鼠體內總T細胞和抗原特異性T細胞的凋亡性死亡增加,。同時，在多種腫瘤模型中均可觀察到這個現(xiàn)象,。 經(jīng)過仔細分析,，Verma發(fā)現(xiàn)，抗癌疫苗之前接受免疫治療會導致T細胞CD38表達的增加,，而且這些T細胞即使在被抗原刺激后,，也不能產(chǎn)生INF-γ（γ-干擾素具有抗病毒、免疫調節(jié)及抗腫瘤特性）,。 而同時使用抗癌疫苗和PD-1抑制劑,，T細胞CD38表達水平則會下降，抗原刺激之后,，會產(chǎn)生大量INF-γ,。 CD38高表達的T細胞就是導致耐藥的“叛徒”嗎,？隨后Verma又做了一個實驗。 他培養(yǎng)了一些免疫細胞,，這些免疫細胞里存在大量CD38高表達殺傷性T細胞（大約占30%左右）,。然后將這些免疫細胞均分兩份，其中一份直接注射到A組腫瘤小鼠體內,；另一份先清除里面的CD38高表達殺傷性T細胞,，然后在注射到B組腫瘤小鼠體內。 結果發(fā)現(xiàn),，在B組小鼠中展現(xiàn)了強烈的抗癌效果,。 由此證明，CD38高表達的T細胞是“內鬼”,，是免疫治療無效的“罪魁禍首”,。 這個觀點，在臨床試驗中,，也有相似的發(fā)現(xiàn),。 相比于PD-1抑制劑治療效果好的患者，那些PD-1抗體治療無效的患者體內CD38高表達殺傷性T細胞明顯高很多,。 這表明CD38高表達殺傷性T細胞,，有成為PD-1抗體療效預后的生物標志物，而且可以直接通過血液中單個核細胞（PBMCs）的CD38水平,，就能預測PD-1抗體的治療效果,。 Khleif教授團隊的這個研究結果表明，殺傷性T細胞的初始狀態(tài),，是影響PD-1抗體治療效果主要原因,。PD-1抑制劑在接觸沒有被抗原激活，或者激活不充分的CD8陽性T細胞后,，這些細胞會變成CD38高表達的無功能T細胞,，使得腫瘤對PD-1抑制劑產(chǎn)生耐藥性。
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