A-A+

1973年加拿大科學家拉爾夫·斯坦曼發(fā)現(xiàn),，人體外周血中存在一種特殊的淋巴細胞,，將這種細胞提純后，能讓人體消滅病原的免疫反應增強100倍以上,。由于這種細胞在顯微鏡下表現(xiàn)出許多樹枝狀的觸角,，所以將它命名為樹突狀細胞（dendriticcells），簡稱DC細胞,。

DC細胞

DC細胞是已知的人體中功能最強大,、且唯一可以激活免疫T細胞的專職抗原提呈細胞，它是免疫系統(tǒng)的“指揮官”,，負責“指揮”人體中具有殺傷功能的免疫細胞應該“找到誰”和“消滅誰”,，是機體免疫反應的啟動者,。

醫(yī)學界認為DC細胞的發(fā)現(xiàn)，可以幫助人類更好的理解免疫,，為抵御疾病和腫瘤開辟新的治療路徑,，并擁有巨大的醫(yī)學潛力。因此,，2011年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎授予了DC細胞的發(fā)現(xiàn)者和相關研究者,。此后，與DC細胞結(jié)合的免疫治療技術(shù)開始發(fā)展和應用,，其中比較廣為人知的便是DC-CIK細胞治療。

2016年 5 月,，中國一個名為“魏則西”的腫瘤患者不幸去世,，引燃了一場席卷全國、波及腫瘤免疫治療全行業(yè)的大事件,，讓DC-CIK細胞療法成為“過街老鼠”,，人人喊打。有人說免疫治療是偽科學,，也有人說DC-CIK是國外被淘汰多年的免疫治療技術(shù),，免疫治療只是“無辜躺槍”。一邊是曾獲得諾貝爾醫(yī)學獎的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn),，一邊是令人失望的治療效果,，DC細胞技術(shù)是否真的值得患者期待？

DC-CIK細胞治療是不是偽科學

DC-CIK細胞治療是由德國慕尼黑大學醫(yī)學院免疫研究所教授Rudolf Wank發(fā)明的,，一種用于腫瘤自體免疫細胞治療的新技術(shù),，歷經(jīng)了3代的技術(shù)演進才逐漸成型。

第一代叫LAK細胞療法,。研究人員發(fā)現(xiàn)從外周血中提取的淋巴細胞,，在體外用“人白細胞介素-2”（IL-2）來誘導，可以產(chǎn)生有殺死細胞作用的“殺傷性免疫細胞”,。但是由于這種細胞不具有靶向性,，不能特異性識別和殺死腫瘤細胞，在大規(guī)模臨床實驗中證明副作用較強,，因此被淘汰,。

第二代叫CIK細胞療法。這種細胞的獲得跟LAK細胞很像,，除了使用“人白細胞介素-2”外,，還添加了一些其他的誘導因子，因此誘導出來的CIK細胞數(shù)量更多,、殺傷能力更強,，但依然不能特異性殺死腫瘤細胞再次被淘汰,。

第三代就是DC-CIK細胞治療。鑒于DC細胞具有“識別異己”和“指揮殺傷”的功能,，所以在DC-CIK細胞療法中,，人們會將DC細胞和腫瘤細胞混合一下，算是“認認門”,，然后再把這些DC細胞和CIK細胞混合一起回輸?shù)交颊唧w內(nèi),，期待DC細胞可以“指揮”CIK細胞去靶向攻擊腫瘤細胞。從理論上來說,，DC-CIK細胞療法應該具有很強的腫瘤殺傷能力,，可惜目前為止，臨床實驗證明DC-CIK細胞療法效果依然非常有限,。

什么在阻礙DC細胞發(fā)揮作用,？

研究人員發(fā)現(xiàn)DC-CIK細胞療法效果不佳的主要原因有兩個：一是靶向性不明確，二是由腫瘤細胞的免疫抑制所限,。

DC細胞的“指揮”能力來自于它對抗原的吞噬和加工能力,，而“指揮”的精準性取決于它吞噬了何種抗原。DC-CIK療法的問題在于對DC細胞的培養(yǎng)使用的是腫瘤相關抗原,。腫瘤相關抗原是一種既在腫瘤細胞表面表達,，也會在健康細胞表面表達的蛋白，這樣就增加了DC細胞“指揮”的不明確性,。另外的不明確性來自于CIK細胞,，殺傷性免疫細胞的作用非常廣泛，可以殺細菌,、病毒,，或者各式各樣的問題細胞，但是對腫瘤的特異性殺傷能力不強,。雖然CIK療法給患者輸注了大量的免疫細胞,，但其中能真正對腫瘤細胞起到殺傷作用的微乎其微，效果自然有限,。

那么用靶向性更加明確的腫瘤特異性抗原培養(yǎng)DC細胞,，或者分離培養(yǎng)出更精準的腫瘤殺傷性免疫細胞，這個問題就能得到解決嗎,？答案是否定的,，因為無法突破DC-CIK細胞療法的第二個瓶頸：免疫抑制。

絕大部分腫瘤細胞在剛出現(xiàn)的時候,，就會被免疫系統(tǒng)識別并清除,，這是人體自身具備的對腫瘤的“免疫監(jiān)視”能力。但是腫瘤細胞具有基因不穩(wěn)定特性,，一些腫瘤細胞可以進化出新功能,，它會告訴免疫系統(tǒng)：“自己人!別開槍,！”

這是一種對免疫系統(tǒng)的抑制行為，換句話說臨床上所有被確診的癌癥都是因為腫瘤細胞進化出了這種能力,。這樣無論回輸多少免疫細胞,，效果自然都微乎其微。由此可見DC-CIK細胞免疫治療并不是偽科學,，但是這種技術(shù)的組合使用并沒有讓DC細胞和免疫細胞發(fā)揮最大功效,。

斯坦曼和他的DC腫瘤疫苗

拉爾夫?斯坦曼是DC細胞的發(fā)現(xiàn)者也是其受益者，他用自己研發(fā)的DC細胞療法治療自己的惡性胰腺癌,，將生命由預期的數(shù)月延長到四年半,，而他的研發(fā)思路不是使用CIK細胞而是腫瘤疫苗。斯坦曼一共嘗試了8種實驗性療法,，每次嘗試都提交FDA并獲得準許,。斯坦曼根據(jù)腫瘤的特性設計出三種DC疫苗做自體實驗。最終,，他研發(fā)出一種疫苗，試圖先使用自己腫瘤組織的特異性抗原培養(yǎng)自己的DC細胞,，然后用激活的DC細胞啟動自身的免疫應答,。

“這是個體化醫(yī)療的終極案例，”斯坦曼的合作者,，紐約斯隆-凱德琳癌癥紀念研究中心的腫瘤專家杰德·沃爾喬克說,。但這遠沒有達到斯坦曼的要求。DC疫苗只解決了如何讓DC細胞發(fā)出精準“指揮”信號的問題,，但依然沒有突破免疫抑制瓶頸,。他和免疫領域的其他專家都認為，DC技術(shù)如果與免疫檢查點技術(shù)結(jié)合效果會更好,，其能將被腫瘤抑制的免疫系統(tǒng)恢復至全盛狀態(tài),。

讓DC技術(shù)與免疫檢查點技術(shù)結(jié)合

2011年9月30日拉爾夫?斯坦曼死于胰腺癌，享年68歲,。遺憾的是他在諾貝爾獎揭曉的3天前病逝,，沒能親自領取這個肯定了他畢生研究貢獻的醫(yī)學獎項，但是他的單一樣本試驗推動了整個免疫治療領域的發(fā)展,。

2016年由美國貝勒醫(yī)學院和美國南加州大學Noriss綜合癌癥中心研發(fā)的抗PD-L1強效腫瘤疫苗技術(shù)（iPD-L1-Vax）首次讓DC細胞技術(shù)和免疫檢查點技術(shù)進行了結(jié)合,。通過擴增DC細胞活化自身免疫，同時讓DC細胞傳導抗PD-L1免疫信號,，解除腫瘤細胞對免疫細胞的抑制機制,，并形成抗腫瘤免疫記憶能力，最大限度激發(fā)人體自身免疫來攻擊腫瘤,。

抗PD-L1強效腫瘤疫苗（iPD-L1-Vax）同步解決了靶向性不明確和腫瘤免疫抑制兩個難題,，實現(xiàn)了斯坦曼提出的,，將被腫瘤抑制的免疫系統(tǒng)恢復至全盛狀態(tài)的終極免疫思想。更令人欣喜的是,，抗PD-L1強效腫瘤疫苗也在中國同步開始對患者進行臨床治療,，前景非常值得期待！

斯坦曼曾經(jīng)說,，他將自己當做實驗對象,，并希望實驗結(jié)果能為各種相關研究帶來益處。他希望能拯救自己,，也將這看做一個難得的學習機會,。他不太贊成把臨床方面的研究稱作“應用他的理論”，他說,，那些研究本身就會帶給我們很多新東西,。