腫瘤間異質(zhì)性表現(xiàn)為組織學(xué)類型,、TNM分期都相同的乳腺癌即使采取相同的治療方案，但是患者對(duì)治療的反應(yīng)性和預(yù)后也并不一致,，不同分子分型之間生物學(xué)行為的差異是其最好的呈現(xiàn),。即使同一分型，也存在著異質(zhì)性,，如HER2陽性乳腺癌又可以被分為luminal-HER2,、HER2-enriched、Basal-HER2型,，對(duì)抗HER2治療的敏感性存在很大的差別,。免疫組化檢測(cè)（IHC）和基因表達(dá)譜的檢測(cè)也存在差別，應(yīng)用PAM50對(duì)HR+/HER2+患者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)luminal亞型占比超過65%,，29%屬于HER2-enriched,，HR-/HER2+患者中有78%的患者為HER2-enriched亞型。因此,，IHC所定義的HER2陽性,，其也存在異質(zhì)性，luminal-HER2型浸潤(rùn)免疫細(xì)胞少,、HER2基因表達(dá)更低,、HER2異質(zhì)性更強(qiáng)、pCR率更低,。NeoSphere,、TRYPHAENA和TRAIN-2研究顯示ER+/HER2+者的pCR率低于ER+/HER2+者（26-55% vs 63-89%）。Basal-HER2型會(huì)通過不同的通路導(dǎo)致對(duì)曲妥珠單抗（H）治療的耐藥,。HER2拷貝數(shù)的不同也會(huì)導(dǎo)致HER2+患者療效的差異,，C組（HER2/CEP17≥2.0 ,HER2拷貝數(shù)≥6.0）對(duì)含有H的新輔助治療方案pCR率最高，A組（HER2/CEP17＜2.0 ,HER2拷貝數(shù)≥6.0）次之,，而B組（HER2/CEP17≥2.0 ,HER2拷貝數(shù)≥4.0,＜6.0）pCR率最低,。對(duì)HER2/CEP17≥2.0，HER2拷貝數(shù)＞4.0進(jìn)一步分為低擴(kuò)增、擴(kuò)增和高擴(kuò)增組,，顯示高擴(kuò)增組具有更好的DFS 和OS,，可能與HER2靶向治療療效更好相關(guān)。因此,，同樣是HER2+患者,，在基因擴(kuò)增水平上顯示無論對(duì)治療的反應(yīng)還是預(yù)后也都存在差別。

一些參數(shù)可以被用來對(duì)HER2+者的pCR率進(jìn)行預(yù)測(cè),，如同時(shí)存在ER-,、HER2-enriched分子分型、高TILs的免疫微環(huán)境以及高HER2（IHC3+,、HER2拷貝數(shù)≥6.0）者可能獲得更高的pCR率,，而ER+、PIK3CA突變,、PETN缺失,、HER2異質(zhì)性、腫瘤內(nèi)HER2低擴(kuò)增和Basal-HER2者的pCR率較低,。腫瘤異質(zhì)性可分為空間異質(zhì)性（同一腫瘤內(nèi)不同區(qū)域,、原發(fā)灶及同時(shí)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及同時(shí)發(fā)生不同部位的轉(zhuǎn)移灶）和時(shí)間異質(zhì)性（浸潤(rùn)性癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、異時(shí)行轉(zhuǎn)移性病變,、治療中進(jìn)展如,，原位癌演變?yōu)榻?rùn)性癌），表現(xiàn)為可能存在腫瘤的組織病理形態(tài)學(xué),、標(biāo)記物的表達(dá)及基因?qū)用娴牟町?。因此，多個(gè)蠟塊進(jìn)行檢測(cè),，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的再檢測(cè),、多個(gè)轉(zhuǎn)移病灶分別檢測(cè)、多種檢測(cè)方式（blueprint,，PAM50）可能會(huì)更加清晰的判斷腫瘤的分子特性,，但是實(shí)際臨床操作中很難達(dá)到上述要求。

在基因異質(zhì)性方面,，早在2009年ASCO/CAP就將HER2 FISH陽性細(xì)胞＞5%和＜50%之間定義為HER2異質(zhì)性,，表現(xiàn)為與較差的預(yù)后和對(duì)抗HER2治療反應(yīng)不良相關(guān)，更多見于lumina HER2三陽性乳腺癌患者,。在基因擴(kuò)增水平未見異質(zhì)性,，而非基因異質(zhì)性方面，如治療所誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境等外源性因素以甲基化水平,、轉(zhuǎn)錄水平,、細(xì)胞分裂隨機(jī)性等內(nèi)源性原因會(huì)導(dǎo)致異質(zhì)性的可能,，如，HR+/HER2-者的CTC中發(fā)現(xiàn)HER2+細(xì)胞,，且隨著微環(huán)境的改變,，HER2+和HER2-細(xì)胞比例存在動(dòng)態(tài)變化。目前對(duì)非基因異質(zhì)性的了解還不很充分,，需要進(jìn)一步研究,。

根據(jù)腫瘤異質(zhì)性進(jìn)行的分子分型為靶向藥物的研發(fā)以及創(chuàng)新性臨床研究指明了方向，多組學(xué)技術(shù),、液體活檢等手段有助于醫(yī)生識(shí)別腫瘤的異質(zhì)性,。

既往瘤內(nèi)HER2異質(zhì)性的定義歸納為腫瘤內(nèi)HER2表達(dá)不均一的分布或表達(dá)強(qiáng)度的不一致性。2019年ASCO大會(huì)將FISH檢測(cè)出HER2+細(xì)胞率＞5%和＜50%或部分腫瘤組織檢測(cè)為HER2-作為其定義,。該定義的提出是因?yàn)榱鰞?nèi)HER2異質(zhì)性對(duì)臨床治療會(huì)產(chǎn)生影響，來自Dana-Farber 癌癥中心的Ⅱ期研究顯示即使采用T-DM1+帕妥珠單抗新輔助化療,，瘤內(nèi)HER2異質(zhì)性強(qiáng)的腫瘤的pCR率也較低,，提示初治HER2+乳腺癌患者中會(huì)表現(xiàn)出異質(zhì)性，且異質(zhì)性人群對(duì)抗HER2治療的敏感程度與HER2 enriched人群存在著明顯的不同,。HER2表達(dá)不夠高,，范圍不夠廣，都會(huì)降低其pCR率,，且與高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),。KRISTINE研究生物標(biāo)志物分析針對(duì)瘤內(nèi)HER2異質(zhì)性對(duì)pCR的影響進(jìn)行了探索，也提示瘤內(nèi)HER2異質(zhì)性強(qiáng)的腫瘤獲得pCR的幾率也更低,，同時(shí),，MARIANNE研究亞組分析顯示異質(zhì)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者具備更低的PFS。

傳統(tǒng)靶向治療對(duì)存在腫瘤異質(zhì)性乳腺癌的療效有限,，需要深入研究哪些方法能夠提高療效,。同一患者的腫瘤細(xì)胞團(tuán)對(duì)治療反應(yīng)性不同，這與原發(fā)耐藥或治療壓力下發(fā)生繼發(fā)性耐藥有關(guān),。不同藥物會(huì)產(chǎn)生不同的反應(yīng),，如果選擇只是針對(duì)HER2過表達(dá)或HER2enriched細(xì)胞的藥物治療，則腫塊縮小可能性較弱,，產(chǎn)生繼發(fā)耐藥的可能性也比較弱,，但后續(xù)在單藥治療的不斷延續(xù)過程中，腫瘤耐藥隨著治療進(jìn)程而不斷加重,。如果采取多種治療方式相聯(lián)合,，會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞團(tuán)內(nèi)不同細(xì)胞均產(chǎn)生治療作用，能夠達(dá)到明顯縮瘤的效果,，但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥,。ADC藥物是當(dāng)前研究的熱點(diǎn),，是應(yīng)對(duì)HER2+乳腺癌異質(zhì)性很好的應(yīng)對(duì)措施，特別是具有“旁觀者效應(yīng)”的新型ADC藥物可獲得更高的ORR和CR率,。DS-8201的連接子（linker）可裂解,，且每個(gè)抗體均攜帶約8個(gè)細(xì)胞毒分子，具有更高的抗體-藥物比值（DAR≈8）,，殺傷范圍廣泛,，其“旁觀者效應(yīng)”使得其在殺傷HER2+腫瘤細(xì)胞同時(shí)，還能夠殺傷周圍HER2低表達(dá)和HER2-的乳腺癌細(xì)胞,。而T-DM1的linker不可裂解,，帶有l(wèi)inker的小分子化合物活躍程度差，不容易被其他細(xì)胞內(nèi)吞,，代謝時(shí)間會(huì)更長(zhǎng),，骨髓抑制程度會(huì)更重。

總結(jié)：瘤內(nèi)HER2異質(zhì)性研究并不深入,，尚未有明確的共識(shí)定義,，當(dāng)前認(rèn)為其表現(xiàn)為瘤內(nèi)HER2表達(dá)分布不均一或表達(dá)強(qiáng)度不一致；瘤內(nèi)HER2異質(zhì)性提示T-DM1+帕妥珠單抗方案pCR率更低,，預(yù)后不良,；當(dāng)前新輔助標(biāo)準(zhǔn)方案仍然是雙靶聯(lián)合紫杉類，T-DM1尚無法滿足瘤內(nèi)HER2異質(zhì)性治療的需求,；擁有“旁觀者效應(yīng)”的新型ADC可以帶來更高的ORR和CR率,。

李俊杰教授：研究發(fā)現(xiàn)IHC3+或拷貝數(shù)越高者對(duì)抗HER2治療的療效越好,，目前臨床中對(duì)IHC1+,、2+或HER2擴(kuò)增較低的HER2+乳腺癌患者的治療決策考量？

李俊杰教授：根據(jù)明確的異質(zhì)性去選擇治療策略是理想化的狀態(tài),，截至目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的方法去判斷何種異質(zhì)性的存在,，因此，只是根據(jù)實(shí)際療效來反推斷異質(zhì)性的存在,。請(qǐng)問腫瘤突變負(fù)荷（TMB）在腫瘤治療中有哪些提示作用,？

李俊杰教授：新的ADC藥物對(duì)HER2低表達(dá)患者的有效性,？

李俊杰教授：luminal型以及TNBC且HER2低表達(dá)者在何種情況下采用DS-8201？