袁芃教授：聚焦HER2低表達(dá)人群，《中國(guó)HER2低表達(dá)乳腺癌臨床診療共識(shí)》即將發(fā)布

新用戶78515054 2022-09-09 發(fā)布于河北

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編者按：隨著新型ADC藥物的出現(xiàn),，乳腺癌治療領(lǐng)域也捷報(bào)頻傳,。2022年ASCO大會(huì)上，Destiny-Breast 04研究（以下簡(jiǎn)稱“DB-04研究”）結(jié)果的公布,，使我們的目光聚焦于HER2低表達(dá)患者,，隨之而來(lái)的HER2低表達(dá)人群相關(guān)診斷及治療問(wèn)題也備受關(guān)注。由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院袁芃教授主持編纂的《中國(guó)HER2低表達(dá)乳腺癌臨床診療共識(shí)》將于近日發(fā)布,，該共識(shí)是第一個(gè)針對(duì)于HER2低表達(dá)乳腺癌患者治療的專家共識(shí),。為此，《腫瘤瞭望》特邀采訪了袁芃教授,，請(qǐng)她就相關(guān)內(nèi)容及HER2低表達(dá)患者的診療進(jìn)行介紹,。

01.

腫瘤瞭望：當(dāng)前，隨著DB-04研究結(jié)果的公布,，HER2低表達(dá)人群也備受臨床關(guān)注,。請(qǐng)您為我們介紹一下我國(guó)該部分人群的診療現(xiàn)狀。

袁芃教授：近幾年針對(duì)HER2低表達(dá)領(lǐng)域相關(guān)的臨床研究取得了突破性進(jìn)展，使得越來(lái)越多的專家與學(xué)者關(guān)注到HER2低表達(dá)這個(gè)群體,?？傮w上認(rèn)為HER2低表達(dá)乳腺癌患者的比例大約為50%¹，但國(guó)內(nèi)外HER2低表達(dá)的患病率可能有所差異,，目前有文獻(xiàn)報(bào)道顯示我國(guó)HER2低表達(dá)乳腺癌人群約30-44%^2-3,。

既往，HER2低表達(dá)人群在病理上常被劃分到HER2陰性乳腺癌這一分子分型中,。對(duì)于HER2低表達(dá)患者,，曾經(jīng)也嘗試了抗HER2的治療，治療藥物包括曲妥珠單抗,、拉帕替尼和T-DM1等,，但均未能為HER2低表達(dá)的患者帶來(lái)獲益^4-7。因此,，目前對(duì)于HER2低表達(dá)患者,，國(guó)內(nèi)參照HER2陰性乳腺癌的治療模式。

HER2低表達(dá)可否作為一個(gè)單獨(dú)的乳腺癌亞型呢,？當(dāng)前臨床上針對(duì)這一問(wèn)題也存在很多爭(zhēng)議,。對(duì)于HER2低表達(dá)患者的整體預(yù)后，很多專家也開(kāi)展了相關(guān)的回顧性研究,，但結(jié)果并不一致,。所以，HER2低表達(dá)能不能作為一個(gè)預(yù)后標(biāo)志,，目前也是不能夠確定的^8-14,。

02.

腫瘤瞭望：目前臨床上是如何對(duì)HER2低表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)和判定的？HER2表達(dá)及其檢測(cè)判定方法存在哪些問(wèn)題,？

袁芃教授：根據(jù)2018版美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)/美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)（ASCO/CAP）檢測(cè)指南,，HER2低表達(dá)定義為HER2 IHC 1+或HER2 IHC 2+且ISH-。這樣的定義來(lái)源于新型ADC藥物相關(guān)臨床研究的入組標(biāo)準(zhǔn),，這一定義也獲得了國(guó)內(nèi)CSCO BC指南和CBCS指南的認(rèn)可,，也已經(jīng)將其寫進(jìn)了指南。

HER2低表達(dá)下限定義仍不明確

對(duì)于HER2低表達(dá)的下限,，當(dāng)前仍然存在著爭(zhēng)議,。DAISY研究¹⁵探究了新型ADC藥物DS8201對(duì)不同HER2表達(dá)狀態(tài)乳腺癌患者的療效，研究結(jié)果提示我們,，DS8201對(duì)于HER2 IHC 0的患者仍然有30%左右可從DS8201治療中獲益,。針對(duì)這一研究這些問(wèn)題仍值得我們思考：是否更低的HER2表達(dá)患者也能從ADC藥物治療中獲益？是否更低的HER2表達(dá)患者也可以歸為HER2低表達(dá)人群,？

HER2免疫組化是連續(xù)的（呈線性）,，并不是某一個(gè)固定界值,。HER2蛋白表達(dá)的異質(zhì)性及不同病理醫(yī)師對(duì)組織切片的判讀等這些因素都可能會(huì)影響到最終對(duì)HER2蛋白表達(dá)的判讀。

HER2表達(dá)具有高度異質(zhì)性

包括乳腺癌在內(nèi)的各類腫瘤中,，腫瘤內(nèi)遺傳異質(zhì)性已得到大家的充分認(rèn)識(shí),。HER2蛋白過(guò)表達(dá)或基因擴(kuò)增也呈現(xiàn)異質(zhì)性模式¹⁶。HER2瘤內(nèi)異質(zhì)性是指同一腫瘤內(nèi)部存在多個(gè)不同HER2擴(kuò)增或表達(dá)狀態(tài)的克隆群¹⁷,。HER2異質(zhì)性腫瘤有3種分布方式：聚類型,、馬賽克型以及分散型¹⁶。腫瘤內(nèi)異質(zhì)性包括空間和時(shí)間異質(zhì)性兩個(gè)維度¹⁸,。乳腺癌中HER2表達(dá)具有空間和時(shí)間異質(zhì)性，在空間上,，即使同一個(gè)腫瘤內(nèi),，HER2也可以表現(xiàn)為“聚類型”、“馬賽克型“和“分散型”分布,。在時(shí)間上,，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶間HER2表達(dá)狀態(tài)可能不同，在既往HER2陽(yáng)性患者判讀的時(shí)候同樣存在^19-20,。

HER2低表達(dá)在不同病理醫(yī)生間判讀一致性較低

除了HER2本身表達(dá)外,，醫(yī)生的判讀也存在人為因素的差異。由于靶向HER2的藥物大大改善了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后,，因此病理醫(yī)生評(píng)估HER2狀態(tài)的重點(diǎn)在于“非陰即陽(yáng)”的二元分法,。比如既往我們對(duì)于HER2的表達(dá)更多的關(guān)注是HER2擴(kuò)增和非擴(kuò)增（HER2陽(yáng)性和陰性），所以大多數(shù)病理醫(yī)生會(huì)更關(guān)注HER2 IHC2+以及IHC3+,，而對(duì)于HER2 IHC+或者IHC 0并沒(méi)有高度關(guān)注,。因而不同病理醫(yī)生的判讀也是有一定差別的。

有研究²¹選取了170個(gè)乳腺癌病例請(qǐng)18位具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)生對(duì)掃描的切片進(jìn)行HER2表達(dá)判讀,，0和1+的一致性僅為26%,，遠(yuǎn)低于2+和3+ 58%的一致性。

病理檢測(cè)流程環(huán)節(jié)眾多,，影響因素錯(cuò)綜復(fù)雜

檢測(cè)前標(biāo)本處理的規(guī)范化及檢測(cè)流程的標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)HER2狀態(tài)的評(píng)估也至關(guān)重要,。在病理判讀之前，病理切片的制作過(guò)程中也會(huì)有一定差異,，如樣本的取材問(wèn)題,、樣本的浸泡時(shí)間以及采用的標(biāo)記抗體差異都會(huì)影響到HER2的判讀，這些都需要我們?cè)诮窈蟮牟±砉ぷ髦懈玫倪M(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化,。

03.

腫瘤瞭望：請(qǐng)您為我們介紹一下當(dāng)前都有哪些藥物在HER2低表達(dá)領(lǐng)域開(kāi)展了相關(guān)研究,？您認(rèn)為將HER2低表達(dá)乳腺癌患者劃分為獨(dú)立的亞型有何重要意義？

袁芃教授：T-Dxd在HER-2低表達(dá)領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展

2022年6月21日,，NCCN乳腺癌2022.V4版指南更新,，建議Enhertu用于治療既往至少接受過(guò)一種轉(zhuǎn)移性疾病的化療,，以及HR陽(yáng)性對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)效的HER2低表達(dá)乳腺癌患者(1類證據(jù))。

2022年7月5日,，ASCO乳腺癌指南(2022)快速更新,，建議Enhertu用于治療既往至少接受過(guò)一種轉(zhuǎn)移性疾病的化療，以及HR陽(yáng)性對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)效的HER2低表達(dá)乳腺癌患者(強(qiáng)烈推薦),。

2022年8月5日,，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)Enhertu用于治療既往接受過(guò)化療的不可切除或轉(zhuǎn)移性，或完成輔助化療期間或六個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的HER2低表達(dá)乳腺癌成年患者,。

DB-04研究²²結(jié)果顯示：在總體人群（無(wú)論HR狀態(tài)）中,，T-DXd可相較于醫(yī)生選擇化療（TPC）顯著延長(zhǎng)患者PFS（9.9 vs 5.1 個(gè)月；HR 0.50,，P＜0.001）和OS（23.4 vs 16.8個(gè)月,；HR 0.64，P=0.0010）,；而且在HR+患者中同樣可以看到 PFS（10.1 vs 5.4 個(gè)月,；HR 0.51，P＜0.001）和OS（23.4 vs 16.8 個(gè)月,；HR 0.64,，P=0.0010）的顯著獲益；HR-患者（TNBC）是探索性研究人群,，樣本量較小,，但也看到了PFS（8.5 vs 2.9 個(gè)月；HR=0.46）和OS（18.2 vs 8.3 個(gè)月,；HR=0.48）的獲益,。

此外，國(guó)內(nèi)的ADC藥物也在HER2低表達(dá)人群中進(jìn)行了積極嘗試,。

2021年ASCO大會(huì)報(bào)道了維迪西妥單抗（RC48）針對(duì)兩項(xiàng)Ⅰ期研究的合并分析²³,，旨在探究其在HER2陽(yáng)性或HER2低表達(dá)亞組中的有效性和安全性。其中大約40%的患者為HER2低表達(dá)患者,。在HER2低表達(dá)亞組中,，ORR和mPFS分別為39.6%（95%CI：25.8%，54.7%）和5.7個(gè)月（95%CI：4.1,，8.3）,，這也是一個(gè)很有前景的治療藥物。由徐兵河院士牽頭的評(píng)價(jià)維迪西妥單抗治療HER2低表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效性和安全性的III期臨床研究（CTR20200646）也正在進(jìn)行中,。

MRG002是我國(guó)自主研發(fā)的抗HER2 ADC新藥,。今年ASCO大會(huì)上報(bào)道了其在HER2低表達(dá)人群中II期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)²⁴。入組患者50.0%接受過(guò)至少2線化療,，中位治療線數(shù)為3線,。截止至2021年12月31日,，共有56例患者入組，49例可評(píng)價(jià)患者的ORR和DCR分別為34.7%和75.5%,。MRG002同樣在HER2低表達(dá)患者中顯示出了治療效果,。

04.

腫瘤瞭望：您主持編撰的《中國(guó)HER2低表達(dá)乳腺癌臨床診療共識(shí)》即將發(fā)布，請(qǐng)您介紹一下該共識(shí)的編寫及發(fā)布有何重要意義,？并請(qǐng)您對(duì)今后該部分人群的規(guī)范化診療作出展望,。

袁芃教授：乳腺癌領(lǐng)域一直是精準(zhǔn)治療的典范，從內(nèi)分泌治療到靶向治療,，都顯示了較好的的治療結(jié)果,，未來(lái)精準(zhǔn)地識(shí)別患者和選擇治療方案將為乳腺癌患者的生存改善提供更多可能。DB-04研究結(jié)果的公布,，掀開(kāi)了HER2低表達(dá)乳腺癌患者治療的新篇章,。HER2低表達(dá)這一概念比較新，還需要同道們共同進(jìn)行探討,，在診斷、治療及后續(xù)藥物管理等方面給予治療建議,。因此,，我們召集了乳腺、病理,、藥學(xué)領(lǐng)域的幾十名專家,，共同編寫了《中國(guó)HER2低表達(dá)乳腺癌臨床診療共識(shí)》。該共識(shí)是第一個(gè)針對(duì)于HER2低表達(dá)乳腺癌患者治療的專家共識(shí),，還需要更多的研究和數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充,，但其一定能給臨床醫(yī)生帶來(lái)一定的治療思路。讓我們?cè)贖ER2低表達(dá)這一領(lǐng)域越走越遠(yuǎn),，越走越成功,。

袁芃教授

國(guó)家癌癥中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

特需醫(yī)療部副主任

主任醫(yī)師，教授,，博士生導(dǎo)師

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)理事

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)國(guó)際醫(yī)療與交流分會(huì)主任委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)常委

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專家委員會(huì)常委

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)乳腺癌學(xué)組主任委員

北京癌癥防治學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)

國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審專家

參考文獻(xiàn)：（滑動(dòng)查看）

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（來(lái)源：《腫瘤瞭望》編輯部）

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