2019年正式發(fā)行的第5版（最新版）WHO乳腺腫瘤分類中，每一個乳腺腫瘤的分類都包括非常多的內(nèi)容，意味著醫(yī)療界試圖掌握更詳盡更客觀的信息,，以使病理診斷更具備準確性和可重復(fù)性。比如對于黏液癌,，小葉癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌,，目前已有非常詳細的分子生物學(xué)研究，揭示了其中基因變化的全景圖,；此外,，分子生物學(xué)研究也揭示了在激素受體陽性腫瘤的內(nèi)分泌治療中，導(dǎo)致原發(fā)或繼發(fā)性耐藥發(fā)生的分子機制等,。

從另一方面說,，分子生物學(xué)技術(shù)的進展也對病理人的工作提出了新的挑戰(zhàn)。在今年7月舉行的“第三屆中華乳腺腫瘤論壇”上,，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科副主任,、中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會乳腺組組長、中國臨床腫瘤學(xué)會腫瘤病理專家委員會常委楊文濤教授的大會發(fā)言,，就集中論述了乳腺腫瘤病理學(xué)面臨的進展與挑戰(zhàn),。

Ki67指標的局限性

Ki67指標應(yīng)用場景包括預(yù)測早期乳腺癌的預(yù)后以評估是否需要輔助化療,、預(yù)測患者對化療是否敏感、評估新輔助內(nèi)分泌治療的效果等,。但Ki67指標具有一定的局限性,。首先，Ki67的表達受多因素的影響,。組織的固定情況,、蠟塊的保持時間、使用抗體的品牌以及檢測平臺都會影響最終的Ki67檢測結(jié)果,。其次,，Ki67分布不均、表達不均導(dǎo)致判讀診斷可重復(fù)性差,。這些局限性影響腔面型乳腺癌分類及患者的治療決策,，各指針都不推薦將Ki67作為一個單一的指標對輔助化療進行指導(dǎo)。目前僅對于病理醫(yī)生判讀重復(fù)性較好的Ki67≤5%或者Ki67≥30%的部分患者,，Ki67指標具有化療指導(dǎo)意義,。國際Ki67工作組采取各種方法提高Ki67檢測的可重復(fù)性和判讀的可重復(fù)性，但目前的相關(guān)應(yīng)用軟件操作繁瑣耗時,，Ki67為10%-20%間的評判結(jié)果依然存在問題,，該系統(tǒng)能否適用于日常工作還是未知的。

多基因檢測現(xiàn)狀

市面上有多種多基因檢測工具,，如Mammprint70多基因檢測除了提供風(fēng)險評估,，對于免疫組化、FISH表達不一致,、激素受體低表達或者HER2處于臨界值的病例,，可以進行分子分型的歸類。但是Oncotype,、Mammprint等乳腺癌多基因檢測工具在國內(nèi)的應(yīng)用推廣上存在各種各樣的問題,，復(fù)旦附屬腫瘤醫(yī)院自己開展的21基因檢測與Mammprint70基因檢測結(jié)果具有高符合度,其有效性與可行度還有賴于對病人長期的隨訪驗證，同時也需要與其他的檢測平臺有一個互相的驗證,。此外多基因分析檢測在臨床上應(yīng)用上存在費用和可及性,，算法、cut-off值的確定以及質(zhì)控監(jiān)督等問題,。

HER低表達的相關(guān)進展與問題

HER2低表達的定義不全面,大多數(shù)已發(fā)表的臨床研究將HER2 IHC1+,、IHC2+且ISH陰性定義為HER2低表達,但對于HER2 IHC＞0＜1+患者的藥物治療效果并不清楚，DESTINY-Breast06將該部分人群納入臨床研究,，期待他們的實驗結(jié)果能夠幫助我們更好的定義HER2低表達患者,。HER2表達差異是否導(dǎo)致治療差異,目前的數(shù)據(jù)顯示對于HER2 IHC1+和IHC2+的患者臨床治療效果并無明顯差異，但由于病例數(shù)有限，有待擴大病例樣本進行進一步的研究,。HER2低表達患者占比在50%左右,，HR+的乳腺癌患者HER2低表達的概率高于TNBC患者。HER2低表達檢測結(jié)果吻合度低,。由于HER2低表達存在時間異質(zhì)性和空間一致性,，導(dǎo)致HER2低表達患者的篩查成功率只有50-60%，給病理醫(yī)生帶來一個巨大的挑戰(zhàn),。

HER2低表達常見問題：異質(zhì)性

三陰性乳腺癌（TNBC）的分類診療

三陰性乳腺癌是一組具有很大異質(zhì)性的疾病,，目前已有十幾種組織學(xué)分類，不同的分子分型具有不同的臨床特征和基因表現(xiàn),，需要有相對的治療策略,。相較于傳統(tǒng)復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)分子分型,，楊文濤教授與邵教授團隊合作進行了免疫組化分子分型的研究,，多采用AR、CD-8和FOXC1等病理科常見的指標,，其分型一致率可達到76%,。對于一些特殊類型的三陰性乳腺癌應(yīng)考慮個體化治療方案。比如伴有極性翻轉(zhuǎn)的高細胞癌應(yīng)該考慮IDH2抑制劑治療,，具有基底樣特征的實體型腺樣囊樣癌可以采用NOTCH抑制,。對于TNBC患者要考慮是否為AR陰性的四陰性乳腺癌，這類型的患者可考慮CDK4/6抑制劑,、PI3K/mTOR抑制劑或者AR拮抗劑的治療策略,。TNBC中少見的亞型化生性癌，是一組從組織形態(tài)到預(yù)后都具有異質(zhì)性的病變,，其中預(yù)后較差的亞型如鱗狀細胞癌,、梭形細胞癌等對傳統(tǒng)的TNBC治療方案不敏感，可以考慮用相對有效的靶向治療策略,。

在乳腺病理診斷當(dāng)中,，組織形態(tài)學(xué)是最重要的，其決定了病人的預(yù)后和治療反應(yīng),。免疫組化是一個特別重要的工具,，但對Ki67期待值不要太高。多基因檢測的發(fā)展趨勢是不可阻擋的,，高通量的多基因檢測已經(jīng)成為乳腺病理領(lǐng)域一個新的挑戰(zhàn)。