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導(dǎo)言：伴隨出現(xiàn)的血管內(nèi)容量不足、外周水腫和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的癥狀通常被稱為毛細(xì)血管滲漏綜合征 (CLS),，通常發(fā)生在外科危重病人身上,。然而，迄今為止既沒(méi)有統(tǒng)一的定義,，也沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn),。本研究旨在通過(guò)調(diào)查這種現(xiàn)象的共同特征，隨后建立評(píng)分工具,，并確定 CLS 是否會(huì)導(dǎo)致死亡率,。 一、研究背景 重癥患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)需要液體復(fù)蘇的血管內(nèi)低血容量,，并導(dǎo)致液體正平衡、顯性水腫和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,； 這種表型在臨床中被描述為毛細(xì)血管滲漏綜合征(CLS),； 然而，直到今天,，還沒(méi)有CLS的共識(shí)定義可用,； 盡管各種研究描述了調(diào)節(jié)內(nèi)皮通透性的機(jī)制，但既沒(méi)有診斷標(biāo)準(zhǔn),，也沒(méi)有統(tǒng)一的臨床術(shù)語(yǔ),； 目前尚不清楚CLS是否僅代表危重疾病的表觀現(xiàn)象，還是需要將其視為獨(dú)立的致病實(shí)體,； ICU中的CLS可能不僅限于膿毒癥,，還可見于體外循環(huán)、過(guò)敏反應(yīng)和熱損傷后的患者,； 對(duì)CLS病理生理學(xué)的研究揭示了與其相關(guān)的機(jī)制：促炎狀態(tài)會(huì)增加血管內(nèi)皮通透性,，內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞間連接的完整性受到損害，并且糖萼脫落； 盡管人們普遍認(rèn)為其高度相關(guān),，但作者并不清楚有任何臨床研究評(píng)估了CLS對(duì)器官功能障礙和死亡率的影響,；這可能是因?yàn)樯腥狈υ\斷標(biāo)準(zhǔn)； 然而,，CLS伴隨的情況,，如促炎狀態(tài)以及液體正平衡都與 ICU 死亡率增加有關(guān)：非危重病幸存者的血清細(xì)胞因子濃度往往較高，而液體正平衡是膿毒癥患者的獨(dú)立預(yù)后因素,； 本研究的目的是識(shí)別CLS模式,，并建立評(píng)分系統(tǒng)；
二,、材料與方法 前瞻性,、多中心、觀察性研究,； 根據(jù)專家評(píng)估（由兩名在重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域擁有超過(guò) 10 年經(jīng)驗(yàn)的獨(dú)立顧問(wèn)醫(yī)師,，根據(jù)以下臨床標(biāo)準(zhǔn)：水腫、血管內(nèi)低血容量,、液體正平衡和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定）,，患者被臨床分類為 CLS 或非 CLS； 納入標(biāo)準(zhǔn)定義為年齡≥18 歲,、估計(jì)在 ICU 停留時(shí)間≥48 小時(shí)和知情同意,； 排除標(biāo)準(zhǔn)：拒絕參與、感染HIV,、病毒性肝炎,、特發(fā)性毛細(xì)血管滲漏綜合征、遺傳性C1-酯酶缺乏癥,、復(fù)發(fā)性血管性水腫,、預(yù)先存在需要透析的慢性腎功能衰竭，和預(yù)先存在MELD評(píng)分≥20的肝功能損害,； 為了深度評(píng)估液體穩(wěn)態(tài),，每天進(jìn)行生物電阻抗 (BIA) 測(cè)量； 超聲用于量化外周和肺水腫,； 從患者的電子病歷中常規(guī)收集可用的參數(shù),，例如人口統(tǒng)計(jì)、藥物和實(shí)驗(yàn)室值,； 收集患者血清進(jìn)行后續(xù) ELISA 和 FACS 分析,；
三、研究結(jié)果 CLS和非CLS組各納入100例患者,； 
評(píng)估30天死亡率時(shí),，CLS組有12名患者死亡,，而無(wú)CLS組有1名患者死亡（12% vs. 1%，P=0.002）,； 患有 CLS 的患者年齡更大,，并且在 CLS 診斷前表現(xiàn)出更高的體重指數(shù)；與無(wú) CLS 組相比,，CLS組患者中COPD的發(fā)生率明顯更高,；CLS 組 47% 的患者既往用藥包括使用 ?-受體阻滯劑，而無(wú) CLS 組為 22%（P = 0.001）,；27% 的 CLS 和 12% 的非 CLS 患者使用了利尿劑（P=0.011）,；在 CLS 組中，患者更常被診斷為敗血癥（56 vs. 5%,，P < 0.001）,、急性呼吸窘迫綜合征（6 vs. 0%，P=0.03）,、急性腎損傷（58vs. 32%,，P=0.003）和任何原因的休克（41% vs. 11%，P<0.001）,；在入院前接受手術(shù)的患者中,，CLS患者的失血量較高（650 vs. 300mL，P=0.003）,，并且體液平衡增加（4700 vs. 3250ml,，P = 0.002）； 
比無(wú) CLS 患者相比較,，CLS 患者需要更多的兒茶酚胺支持,、更高的體液平衡、液體輸入需求增加,、較高的乳酸水平和較低的血紅蛋白濃度,；疾病嚴(yán)重程度評(píng)分顯示更高的 SAPS II、SOFA和APACHE II評(píng)分,； 身體電阻抗分析顯示,， CLS 患者中細(xì)胞外水和體內(nèi)水分增加,，而相位角較低,；超聲測(cè)量證實(shí)身體水腫：CLS 患者的皮膚-骨骼距離增加、回聲和無(wú)回聲空間更高,，而肺部B-線更多,；水腫的超聲測(cè)量與身體阻抗電分析結(jié)果顯示出很強(qiáng)的相關(guān)性（Spearman ρ 0.71，P < 0.001）,； CLS 患者血清中的內(nèi)皮生物標(biāo)志物增加：血管生成素-2,、VE-Cadherin,、 Syndecan-1 、硫酸乙酰肝素和ICAM-1,；HMGB-1各組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,； 在CLS 組中，血清肌酐和尿素增加,，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng),；CLS患者的炎癥生物標(biāo)志物顯示細(xì)胞因子水平升高：包括TNF-α、IL-1?,、IL-6,、IL-8和IL-10；CLS患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高,； 
多元回歸顯示：SOFA 評(píng)分,、血管生成素-2、相位角,、上肢回聲,、細(xì)胞外腫塊、syndecan-1和 ICAM-1等有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,； 
從多變量分析中,，作為單一生物標(biāo)志物 angiopoietin-2 的設(shè)定截止值為 5.5 ng/mL，其 ROC 曲線下面積(AUC) 為 0.873 (P<0.001),，診斷敏感性為 0.796,，特異性為 0.747，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值 (PPV) 為 0.774,，負(fù)預(yù)測(cè)值(NPV) 為 0.772,； 
使用七個(gè)參數(shù)進(jìn)行評(píng)分，超聲回聲,、SOFA-Score,、血管生成素-2、 syndecan-1,、ICAM-1,、乳酸和IL-6；得分cut-off值≥2（共 7 分）,，AUC 為 0.899（P<0.001）,，診斷敏感性為 0.786，特異性為 0.884,，PPV 為0.88,，NPV 為 0.792； 進(jìn)一步開發(fā)評(píng)分系統(tǒng),，創(chuàng)建了一個(gè)基于機(jī)器學(xué)習(xí)的模型以增加辨別力,； 在第一種方法中,，分析了包括參數(shù)變異度的兩個(gè)數(shù)據(jù)集；隨機(jī)森林預(yù)測(cè)模型表面27參數(shù)方法的AUC為0.964（P<0.001）,，而僅血清學(xué)方法在同一模型中的AUC為 0.882 （P<0.001）,；使用常規(guī)可用的生物標(biāo)志物（即來(lái)自患者的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清化學(xué)等參數(shù)）,，計(jì)算出AUC為 0.685（P = 0.002）,； 為了提高臨床實(shí)用性，將先前確定的七個(gè)易于無(wú)創(chuàng)獲取的參數(shù)納入新模型（回聲性,、SOFA-Score,、血管生成素-2、syndecan-1,、ICAM-1,、乳酸、IL-6),；首先,，進(jìn)行了決策樹分析，僅使用兩個(gè)參數(shù)就顯示出良好的預(yù)測(cè)特征,，包括回聲和血管生成素2水平,；其AUC為0.865（P < 0.001），靈敏度0.815,，特異性為0.824,，PPV 為0.846，NPV為 0.798,； 
為了進(jìn)一步評(píng)估診斷能力,，使用六種不同的機(jī)器學(xué)習(xí)算法（隨機(jī)森林、梯度提升樹,、概率神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),、貝葉斯、支持向量機(jī)和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）來(lái)評(píng)估7參數(shù)數(shù)據(jù)集的預(yù)測(cè)能力,；隨機(jī)森林模型顯示出最好的判別特征,，AUC為0.963 (P < 0.001)，準(zhǔn)確度為0.88,，Cohen 的κ為 0.76,；其診斷特征的敏感性為 0.893，特異性為0.875,，PPV 為 0.885,，NPV 為 0.884,，因此顯示出最佳特征,； 
四,、研究討論 CLS可能反映了血管外和血管內(nèi)腔室之間細(xì)胞外液交換連續(xù)體的病理狀態(tài)；在健康人,，這種交換是必不可少的,，而其失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致CLS的臨床表現(xiàn)；尚未建立CLS的定義阻礙了對(duì)其開展臨床研究,； Marx等人以前將CLS描述為血管內(nèi)液體流失到“第三空間”,，從而增加水腫和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性，需要進(jìn)行血管內(nèi)液體復(fù)蘇,；而Cordemans 等人使用血清標(biāo)志物CRP和白蛋白評(píng)估毛細(xì)血管滲漏指數(shù),；在嘗試診斷CLS時(shí)，Marx使用吲哚菁綠測(cè)量,、鉻 51 標(biāo)記紅細(xì)胞和膠體滲透壓等技術(shù)調(diào)查了6名感染性休克患者,；他們得出結(jié)論，細(xì)胞外水的測(cè)量和對(duì)膠體滲透壓的反應(yīng)可能有助于識(shí)別CLS患者,；同樣,，這些發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有導(dǎo)致任何公認(rèn)的定義； 最近的實(shí)驗(yàn)研究聚焦于危重病中內(nèi)皮通透性改變的病理生理過(guò)程,。滲透性增加可能會(huì)導(dǎo)致器官功能障礙,，從而損害毛細(xì)血管交換過(guò)程；一般來(lái)說(shuō),，CLS引起的水腫是由液體從血管內(nèi)轉(zhuǎn)移到血管外而形成的,。血管外液體通過(guò)淋巴通路返回循環(huán)，這可能會(huì)受到所使用的藥物的影響,；表面積約為7,000 平方米,，內(nèi)皮占相當(dāng)大的交換面積；特別是內(nèi)皮間粘連的裂解（即細(xì)胞連接蛋白的丟失）和糖萼的脫落已被描述為導(dǎo)致CLS的里程碑,； 修訂后的 Starling 原理認(rèn)為,，內(nèi)皮糖萼的完整性是血管內(nèi)液體穩(wěn)態(tài)的主要決定因素；Flemming等人表明,，裂解的內(nèi)皮連接蛋白VE-Cadherin在7名膿毒癥患者的血清中升高,；我們對(duì)CLS患者的研究證實(shí)了這一點(diǎn)；血管生成素-1/2失衡與血管滲漏有關(guān),，高血管生成素-2水平會(huì)增加屏障通透性,；在膿毒癥中，血管生成素-2水平與危重兒童器官衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān),，而非幸存者則表現(xiàn)出更高的血管生成素-2 濃度,；此外，血管生成素-2被評(píng)估為敗血癥及其后遺癥的生物標(biāo)志物,；重要的是,，我們研究中的CLS患者顯示血管生成素-2水平升高,；Martin等人證明，危重病人在血清中顯示出高濃度的裂解糖萼分子,，具體取決于疾病的嚴(yán)重程度,；為了進(jìn)一步保持其相關(guān)性，Chappell 等人在暴露于缺血和再灌注損傷的患者中顯示出明顯的糖萼脫落,； 評(píng)分可能是直接診斷的好工具,；本研究旨在便于對(duì)復(fù)雜表型的患者直接分類；我們首先檢查了CLS和非CLS患者之間的臨床差異,，作為單一的生物標(biāo)志物,，血管生成素-2顯示出對(duì)CLS的最佳預(yù)測(cè)特征，AUC 為 0.873,；為了解釋CLS的病理生理學(xué),，我們建議將幾個(gè)因素納入我們的評(píng)分系統(tǒng)：水腫標(biāo)志物（即超聲回聲測(cè)量）、微血管灌注不良（血乳酸）,、潛在炎癥（IL-6）,、內(nèi)皮細(xì)胞生物標(biāo)志物（血管生成素-2、ICAM-1,、syndecan-1）和疾病嚴(yán)重程度（SOFA）結(jié)合起來(lái)創(chuàng)建了一個(gè)新的評(píng)分（“CLS-Score”）,； 本研究的7-參數(shù)評(píng)分系統(tǒng)被標(biāo)記為具有足夠的診斷特征，AUC為0.899,；采用機(jī)器學(xué)習(xí) (ML) 來(lái)進(jìn)一步完善我們的 CLS 分?jǐn)?shù),，在一種簡(jiǎn)化的方法中，我們研究了一個(gè)決策樹模型,，該模型揭示了僅使用兩個(gè)參數(shù)的有希望的結(jié)果：首先,，確定水腫的等級(jí)，然后測(cè)量血管生成素-2,；2-參數(shù)方法 (AUC 0.865) 顯示出與 7 參數(shù)評(píng)分相似的結(jié)果,；這種簡(jiǎn)化的、基于規(guī)則的方法可以很容易地被應(yīng)用,，并且可以潛在地集成到臨床決策中,，而無(wú)需任何額外的硬件； 我們?cè)噲D使用更復(fù)雜的機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)能力,；所有算法中最好的預(yù)測(cè)值是使用隨機(jī)森林方法獲得的,，該方法顯示出優(yōu)異的特征，AUC為0.963,；鑒于這些ML算法的評(píng)估是使用交叉驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的,，而其他統(tǒng)計(jì)方法是在完整的數(shù)據(jù)集上進(jìn)行評(píng)估的，ML的更好性能可能比原始AUC數(shù)字所暗示的更為重要；作為人工智能方法的一個(gè)亞組,，ML可能具有巨大的潛力,，并能夠增強(qiáng)重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)的診斷能力；用于我們研究的模型可以很容易地整合到患者數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)中,，從而便于診斷；
五,、結(jié)論與展望 CLS呈現(xiàn)出鮮明的特點(diǎn),；可以在危重病人中使用客觀的、無(wú)創(chuàng)的參數(shù)進(jìn)行分類,； 基于七項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)分系統(tǒng)在統(tǒng)計(jì)測(cè)試中表現(xiàn)出色,，證明了在識(shí)別CLS患者方面的有效性； 機(jī)器學(xué)習(xí)增強(qiáng)了其預(yù)測(cè)價(jià)值,，并得到了30天死亡率增加的數(shù)據(jù)的支持,； CLS-Score可以輕松集成到 ICU的患者數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)或任何其他數(shù)字化應(yīng)用程序中； 另外,，使用決策樹提供簡(jiǎn)化的雙參數(shù)方法以增強(qiáng)臨床實(shí)用性,； 需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定診斷毛細(xì)血管滲漏綜合征的后遺癥。
譯者：奚才華,，華山醫(yī)院虹橋院區(qū)神經(jīng)監(jiān)護(hù)室主治醫(yī)師,，在導(dǎo)師胡錦教授的指導(dǎo)下從事神經(jīng)重癥亞專業(yè)的臨床與科研工作。
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