CK注：兒童生長激素(GH)缺乏癥(GHD)的定義為垂體生成GH的能力受損,，導致生長衰竭。這種疾病可能是先天性的或獲得性的,，孤立發(fā)生或在多發(fā)性垂體激素缺乏的情況下發(fā)生,。孤立的GHD的估計患病率為每4000–10，000例活產(chǎn)中有1名患者,，可能是由多種原因引起的,，其中一些原因尚未確定。在身材矮小的兒童中,，確定正確的診斷仍然很關(guān)鍵,，因為起始使用重組人GH治療可以幫助他們達到遺傳決定的成人身高。在過去的二十年里,，越來越了解在從兒童期到成年期的整個過渡期內(nèi)繼續(xù)接受GH治療的益處,。過渡期診治的改善將有助于減輕成人GHD可能引起的隨之而來的身體和心理問題，但不進行激素替代的后果在成人中不如在兒童中嚴重,。

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臨床綜述 l 2021 l 進展(高級版) l NRE

兒童生長激素缺乏癥

管理

編譯：陳康

主要來源：NR Endocrinology

https:///10.1038/s41574-021-00539-5

臨床進展 l 2021NRE兒童生長激素缺乏癥：垂體功能減退影像學（高級版）**

要點

• 重組人GH (rhGH),，每周0.16–0.24mg/kg，用于治療GHD患兒,；rhGH在診斷后開始,，并需通過IGF1血清濃度、身高速度和骨齡進行調(diào)整優(yōu)化,。

• 過渡期護理是從兒科護理向成人治療的轉(zhuǎn)變,，為有持續(xù)性GHD風險的患者提供全身成熟,、代謝控制和改善的生活質(zhì)量,。

rhGH治療

兒童GHD的既定治療方法是rhGH 【Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 30, 749–755 (2016)】。這種水劑生物合成GH在夜間皮下給藥,，以遵循睡眠期間的GH分泌模式,。大多數(shù)藥物品牌都有類似的效果,，它們都有一個多劑量檔位筆，以便于給藥,。自2007年以來,，已經(jīng)開發(fā)幾種每周給藥的GH緩釋制劑，以減輕使用負擔【Arch. Endocrinol. Metab. 63, 601–607 (2019).】,。這些制劑的分子量和離子電荷有很大不同,，其中一些制劑使用融合蛋白來影響GH進入靶組織【J. Clin. Endocrinol. Metab. 105,e2121–e2133 (2020)】。與每日注射rhGH相比,，需要更少注射的治療可能提供更高的可接受性,、耐受性和靈活性【Diabetes Obes. 25, 267–273 (2018)】。事實上,，缺乏對每日rhGH的依從性被假設(shè)為盡管進行治療,，但許多兒童仍低于父母中值目標身高（mid-parental target height）的原因【J. Clin.Endocrinol. Metab. 105, E1358–E1376 (2020)】。在2012-2018年發(fā)表的臨床試驗薈萃分析中,，當將持續(xù)釋放GH與每日rhGH進行比較時,，未發(fā)現(xiàn)有效性和不良事件方面的顯著差異【Endocrine 65, 25–34  (2019)】。因此,，長效制劑可能是一種有希望的每日rhGH替代藥物,，但仍有一些問題未得到完全回答，如劑量調(diào)整方法,、監(jiān)測IGF1的時機,、安全性、療效和成本效益【J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, e2121–e2133 (2020)】,。一些安全性問題圍繞患者體內(nèi)抗藥物抗體的形成,，以及由于與關(guān)鍵靶組織的大小差異導致不同代謝副作用，在大規(guī)模制備GH融合蛋白時存在療效限制【J. Clin. Endocrinol. Metab.105, e2121–e2133 (2020)】,。因此,，上市后監(jiān)控至關(guān)重要。

優(yōu)化劑量

目前,，基于體重的推薦GH日劑量為每周0.16–0.24mg/kg(每天0.022–0.035mg/kg),，最大劑量不應(yīng)超過每周0.3 mg/kg【Horm. Res. 60, 43–48 (2003)；Horm. Res.Paediatr. 86, 361–397 (2016),；J. Clin. Endocrinol.Metab. 93, 4210–4217 (2008)】,。青春期時劑量可能會增加，但不建議常規(guī)進行此更改【Horm. Res. Paediatr. 86, 361–397(2016)】,。在骨生長板(骨骺)仍開放時(女孩通常在< 15歲時,，男孩在<17歲時)，確診后最好立即起始藥物治療，可優(yōu)化結(jié)局【J.Clin. Endocrinol. Metab. 105, E1358–E1376 (2020)】,。然而,，根據(jù)診斷標準，個體之間的反應(yīng)有很大差異,。GHD不太嚴重的患者和/或在較大年齡起始藥物治療的患者,，對治療的反應(yīng)將分別比疾病更嚴重的較年輕患者更差【J. Clin. Endocrinol. Metab. 93, 352–357 (2008); Horm. Res. Paediatr.75,  335–345 (2011); Endocrine 66,614–621 (2019)】。刺激試驗期間的GH峰值濃度,、開始治療時的年齡以及與父母中值目標身高（mid-parental target height）的身高差異是第一年身高速度的最重要預測因素,。盡管人們希望使用考慮這些因素的個性化rhGH劑量能夠?qū)е滤幬锓磻?yīng)的低可變性，但研究質(zhì)疑了預測因素的可靠性【J. Clin.Endocrinol. Metab. 94, 483–490 (2009)】,。

用于劑量細化的方法一直是許多爭論的主題【J. Clin. Endocrinol. Metab. 94, 483–490 (2009),；J. Clin. Endocrinol. Metab. 94, 483–490 (2009)；Horm. Res. Paediatr. 86, 361–397 (2016).】,。一種廣泛使用的方法是根據(jù)IGF1的血清濃度調(diào)整GH劑量,。雖然將IGF1濃度保持在經(jīng)年齡調(diào)整的正常范圍內(nèi)是合理的，但對于最佳目標水平?jīng)]有達成共識,；一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),，IGF1濃度的增加與身高增加相關(guān)，而沒有不利影響【J. Clin.Endocrinol. Metab. 93, 4210–4217 (2008)】,。無論如何,，在預期的首次隨訪中，如果IGF1的濃度增加超過正常范圍,，建議減少劑量,，同時探索其他可能的原因，如診斷錯誤【Horm. Res. Paediatr. 86, 361–397 (2016)】,。

治療反應(yīng)

第一年后通過身高速度（height velocity）參數(shù)監(jiān)測對治療的最佳反應(yīng),；這些是身高速度和/或身高變化SDS，需要對年齡和性別進行校正,。雖然身高速度較容易與身高速度曲線進行比較,，并且更常用，但身高SDS有助于評估身高測量值遠低于標準百分位數(shù)的兒童【J. Clin.Endocrinol. Metab. 95, 1229–1237 (2010),；J. Clin.Endocrinol. Metab. 93, 352–357 (2008)】,。

追趕型生長取決于GHD的嚴重程度，器質(zhì)性病變(如病變,、手術(shù)和/或放射造成的下丘腦-垂體損傷)兒童比中度IGHD的兒童更可能表現(xiàn)出更顯著的生長反應(yīng),；然而，在IGHD兒童的刺激試驗期間的峰值反應(yīng)似乎不能預測追趕生長的程度【Horm. Res. Paediatr. 75, 106–114 (2011)】,。經(jīng)過一年的GH治療后,，如果身高SDS改善低于0.4,，則認為藥物治療反應(yīng)差【J. Clin. Endocrinol. Metab.95, 1229–1237 (2010)；Growth Horm. IGF Res. 19, 1–11(2009)】,。治療反應(yīng)低的原因包括缺乏依從性、rhGH給藥不當,、甲狀腺功能減退,、并發(fā)慢性疾病、骨完全成熟和/或存在GH抗體,。一些研究人員建議監(jiān)測骨齡,；然而，對于放射影像學成像的觀察者間解釋,，以及在進行成像前GH可能加速骨成熟,，仍存在一個問題【Pediatrics 104,1039–1042 (1999)；Pediatrics 104, 1036–1039 (1999)】,。BoneXpert是一種用于分析兒童手X光片的自動化方法,，已被用于解決這一問題，但還需要更大規(guī)模的研究來驗證其準確性【Horm. Res. Paediatr. 73, 398–404 (2010),；Pediatr.Radiol. 46, 263–269 (2016),；Mil. Med. 182, e1769–e1772(2017)】。

不良反應(yīng)

盡管rhGH治療的有效性是不可否認的,，但需要監(jiān)測多種潛在的不良作用,。短期內(nèi)，顱內(nèi)高壓伴眼壓升高,，并且股骨頭骨骺滑脫（slipped capital femoral epiphysis）可能會出現(xiàn),。對于頭痛、惡心,、視覺障礙和頭暈的患者,，應(yīng)考慮良性顱內(nèi)高壓，并應(yīng)觸發(fā)轉(zhuǎn)診眼科【Acta Paediatr. 87, 381–386 (1998)】,。如果確診,，患者應(yīng)停止治療，直至顱內(nèi)壓消退(通常在一個月左右),，然后再以較低劑量恢復治療,。在特納綜合征、普拉德-威利綜合征,、慢性腎功能不全和器質(zhì)性GHD綜合征患者中,，股骨頭骨骺滑脫和顱內(nèi)高壓比在IGHD兒童中更常見【Horm. Res. 68(Suppl 5), 41–47(2007)】。在rhGH治療期間,，既往暴露于全身照射的兒童癌癥幸存者發(fā)生股骨頭骨骺滑脫的風險高于其他原因?qū)е翯HD的兒童【Pediatr. Blood Cancer 60, 1766–1771(2013)】,。對于出現(xiàn)這種并發(fā)癥的患者，應(yīng)建議進行矯形咨詢，以固定股骨頭骨骺,。此外,，rhGH治療可導致已有脊柱側(cè)凸進行性惡化，可能需要進行矯形干預,。還報告了其他罕見的不良作用,，如短暫性男性乳腺發(fā)育（gynaecomastia）、非惡性痣生長增加,、腕管綜合征,、關(guān)節(jié)痛，水腫,、水鈉潴留引起的各種肌肉骨骼合并癥,、扁桃體肥大引起的阻塞性睡眠呼吸暫停加重和胰腺炎。然而,，rhGH治療與這些不良事件之間的因果關(guān)系仍有待確認【Pediatr.Endocrinol. Rev. 16, 150–161 (2018)】,。

死亡率和惡性腫瘤風險

由于導致GHD的潛在合并癥，評估GHD患者的死亡率仍然困難?，F(xiàn)有證據(jù)不支持GH替代治療與死亡風險之間的明確關(guān)聯(lián),，如歐洲生長激素治療的安全性和適當性(SAGhE/ Safetyand Appropriateness of Growth Hormone Treatments in Europe)研究中所示【J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 416–425 (2012)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, E213–E217 (2012)/ 本文對生長激素治療長期安全性的SAGhE研究期間收集的數(shù)據(jù)進行了綜合分析,；Lancet DiabetesEndocrinol. 8, 683–692 (2020)】,。此研究匯集了自1984年以來在八個歐洲國家接受rhGH兒童期治療的患者隊列，并對他們的原因特異性死亡率和癌癥發(fā)病率進行了隨訪,。盡管法國的報告指出了對rhGH安全性的擔憂,，與較低劑量相比，接受較高劑量(> 0.05mg/kg/天)的患者的全因死亡率增加33%,，死亡風險更高,，但荷蘭、比利時和瑞典的其他報告無法證實這些發(fā)現(xiàn),。在法國的報告中,，死亡的主要原因是骨腫瘤和腦出血。SAGhE研究于2020年更新,，結(jié)果顯示低風險患者(IGHD或特發(fā)性身材矮小患者)的總死亡率無顯著增加【Lancet Diabetes Endocrinol. 8,  683–692 (2020)】,。相反，風險增加的患者(有MPHD和/或合并癥的患者)由于與潛在疾病相關(guān)的心血管和血液學原因?qū)е碌乃劳雎试黾?span style="outline: 0px;max-width: 100%;font-size: 12px;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;">【J. Clin.Endocrinol. Metab. 101, 2149–2159 (2016)】,。死亡率與平均每日或累積rhGH劑量無關(guān)【Lancet Diabetes Endocrinol. 8, 683–692 (2020)】,。其他研究中也有類似的發(fā)現(xiàn)【J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 2149–2159 (2016)】。

推測長期rhGH治療導致兒童惡性腫瘤的風險增加,。該假設(shè)基于以下觀察結(jié)果:沒有GHD的成人IGF1濃度位于上四分位數(shù)時,，其患乳腺癌和前列腺癌的風險增加,，這可能是由于GH的促生長作用所致【Endocr.Rev. 40, 558–574 (2019)】。然而,，在接受rhGH治療的無風險因素的患者(大多數(shù)為特發(fā)性GHD患者)中,，未見新發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤增加的報告【Horm. Res. Paediatr. 86, 361–397 (2016).】。因此,，不建議在這些患者中進行癌癥監(jiān)測,。對于兒童期癌癥幸存者，rhGH治療與繼發(fā)性癌癥之間的相關(guān)性存在爭議,。生長激素治療不會增加垂體腺瘤或顱咽管瘤的再生長風險【J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, 1573–1580 (2020)】,。無論如何,，在GHD和癌癥患者中,，建議在開始rhGH治療前，在完成癌癥治療后等待一整年以確認其已被根除【Horm. Res. 58, 233–241 (2002)】,。

對代謝的影響

在有風險的患者中,，應(yīng)考慮監(jiān)測糖代謝受損和潛在的糖尿病,，易患糖尿病風險因素包括陽性家族史,、小于胎齡,、代謝綜合征或其母親有妊娠糖尿病史【J. Clin. Endocrinol. Metab. 100,  2192–2203 (2015)】,。此外，由于生長激素降低胰島素敏感性，診斷為糖尿病的患者可能增加胰島素需求。然而,，GHD可能會由于身體組成受損(瘦組織與脂肪組織質(zhì)量之比降低)而改變葡萄糖代謝，而GH治療可以逆轉(zhuǎn)這種情況,。因此,，不應(yīng)拒絕對合并糖尿病或有糖尿病傾向的患者進行rhGH治療,。開始rhGH治療后,，血糖控制可能惡化，而對葡萄糖代謝的有益作用僅在身體成分改善后隨著時間的推移才會顯現(xiàn)【Curr. Opin. Pediatr. 29, 466–471 (2017)】,。對于這些患者,，建議從低劑量的rhGH開始,。此外,，rhGH可通過增加外周T4向T3的轉(zhuǎn)化來增加T4分解代謝，并通過抑制皮質(zhì)醇向皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化的11β-HSD1來增加皮質(zhì)醇分解代謝,，從而指示指示中樞性甲狀腺功能減退或腎上腺功能減退,。因此，在開始rhGH治療或增加劑量后,，應(yīng)定期檢查腎上腺和甲狀腺軸,，尤其是對于下丘腦-垂體結(jié)構(gòu)異常且易患MPHD的患者【Eur. J. Endocrinol. 168,297–305 (2013)】,。

過渡期治療

GHD的一個過渡期是從青少年到成年早期，直到二十多歲,，從兒科護理到成人治療方案的轉(zhuǎn)變,。在兒科年齡結(jié)束之前確定適當?shù)淖稍兪侵陵P(guān)重要的,，因為兒科護理和成人護理之間的間隔時間,，通常導致護理中斷,，以及由此造成的保健專業(yè)人員無法隨訪【Clin. Endocrinol. 78, 29–35 (2013)】,。

持續(xù)性或暫時性GHD

應(yīng)根據(jù)患者的持續(xù)性GHD風險對其進行分類,。目前的過渡期間GH檢測指南均同意需要在停用rhGH至少1個月后對IGHD患者進行重新檢測【Endocr. Pract. 25, 1191–1232 (2019)；指南中文全文見：指南共識 l 2019AACE指南：成人生長激素缺乏以及過渡期GHD診治管理（全文）**】。然而,，特發(fā)性IGHD和IGF-1≥0 SDS的患者可能沒有持續(xù)性GHD,，因此可能不需要考慮過渡治療【J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 477–485 (2002)】,。在IGHD重新檢測時,，可以假設(shè)GH反應(yīng)正常的各種原因。有些患者可能有部分GHD,，這足以導致兒童時期身材矮小,，但不符合成年后診斷GHD的更嚴格標準。在另外一些情況下,，GHD可能是暫時性的,。此外，激發(fā)試驗的低再現(xiàn)性可能也有影響,。在青春期前后的兒童中,，檢測前缺乏性類固醇的啟動也可能導致兒童期和成年期之間的檢測差異【J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 477–485 (2002)】；隨著時間的推移,，BMI也會發(fā)生變化。最后,，腦外傷患者可能有暫時性GHD【J.Pediatr. Endocrinol. Metab. 19, 691–703 (2006)】,。

在GHD和MPHD的早期診斷、解剖,、器質(zhì)性或遺傳原因患者中,，持久性的可能性增加。出現(xiàn)以下任何因素的患者無需重復進行GH刺激試驗:MPHD(三種或三種以上激素缺乏癥)、IGF1血清濃度低(低于-2.0 SDS),、有記錄的影響垂體功能的遺傳缺陷和/或下丘腦-垂體結(jié)構(gòu)性腦缺陷,。在這些患者中，可以不間斷地繼續(xù)rhGH治療,，但需要將劑量減少至成人年齡給藥,，這低于兒童中基于體重的給藥劑量【Endocr. Pract. 25, 1191–1232 (2019)】。相比之下,，在有腦放射病史的患者中,，GHD可能在暴露后10年內(nèi)發(fā)生，因此這些個體盡管生長正常,，但可能在后期患有GHD【J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 662–666 (2004)】,。

過渡期間的生長激素刺激試驗

可見公眾號內(nèi)相關(guān)內(nèi)容：內(nèi)分泌動態(tài)試驗 l 生長激素刺激試驗：用于成人生長激素缺乏的評估2019（全文）**

激發(fā)試驗的指南根據(jù)不同團體和政府資助的指南而有所不同。胰島素耐受試驗（ITT）仍然是金標準,。當血糖降至2.78 mmol/l (50 mg/dl)以下且與癥狀相關(guān)時,，考慮作為適當?shù)牡脱谴碳?/span>【Endocr. Pract. 25, 1191–1232 (2019)/指南共識 l 2019AACE指南：成人生長激素缺乏以及過渡期GHD診治管理（全文）**】。< 5μg/l的GH峰反應(yīng)檢測GHD的敏感性和特異性約為95%【Endocr. Rev. 35, 376–432 (2014)】,。該方法需要密切監(jiān)測,，因為可能出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)低糖癥狀，如果血糖低于35 mg/dl,，則應(yīng)終止檢測,。有癲癇發(fā)作和心腦血管疾病史的患者禁用本檢測。出于這些安全考慮,，本試驗的使用頻率低于最初使用頻率,。根據(jù)可用性，可使用其他檢測方法,，如GHRH聯(lián)合精氨酸,、胰高血糖素或macimorelin刺激試驗【Endocr. Pract. 25, 1191–1232 (2019)】。對于胰高血糖素,，在BMI正常(18.5–24.9kg/m2)的受試者中建議GH臨界值< 3 μg/l,，在BMI>30 kg/m2且試驗前概率低的受試者中降至< 1 μg/l。BMI使用的25-30千克/平方米的界限是有爭議的,。對于GHRH和精氨酸檢測,，研究之間的切點值在5.6 μg/l-20.3 μg/l范圍內(nèi)變化很大，因為尚未確定青少年和年輕成人的BMI調(diào)整切點值【J. Clin. Endocrinol. Metab. 94,4414–4422 (2009)】,。對于2019年批準的macimorelin刺激試驗,，F(xiàn)DA建議GH切點為2.8 μg/l【Endocr. Pract. 25, 1191–1232 (2019)】。2021年的一份報告表明,，該檢測不受身體質(zhì)量指數(shù)影響,，并建議將5.1 μg/l作為最佳臨界值【Endocr. Connect. 10, 76–83(2021)】,。

過渡期使用重組人生長激素治療

在整個過渡期，rhGH治療能夠使患者達到適當?shù)捏w細胞發(fā)育水平,，誘導瘦體重增加,，使代謝正常化,，并改善生活質(zhì)量,。停止治療(盡管不建議)應(yīng)至少伴有對GH依賴終點的監(jiān)測。成年人的GHD導致生活質(zhì)量下降,、骨折風險增加,、低密度脂蛋白膽固醇濃度增加和高密度脂蛋白膽固醇濃度降低。盡管有人質(zhì)疑重組人生長激素(rhGH)預防骨質(zhì)疏松癥的療效,，但大多數(shù)人認為替代療法可防止其發(fā)展,。同樣，需要GH來維持健康的身體組成,，因為停止治療會導致內(nèi)臟脂肪組織質(zhì)量增加【J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 3890–3895 (2004)】,。在接受治療僅6個月后，重度GHD青少年的身體組成發(fā)生變化,，相對和絕對脂肪組織質(zhì)量增加,，瘦體重減少。rhGH可改善標準脂質(zhì)譜,，降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇【Eur. J. Endocrinol. 169, 587–596 (2013)】,。

在葡萄糖代謝方面，2型糖尿病(T2DM)與rhGH治療之間的關(guān)聯(lián)仍存在爭議,。由于內(nèi)臟脂肪組織質(zhì)量增加,，未經(jīng)治療的患者更易患T2DM；然而,，GH本身是一種反調(diào)節(jié)激素,，因為它通過涉及游離脂肪酸增加的機制拮抗胰島素對葡萄糖代謝的肝和外周效應(yīng)【Eur. J. Endocrinol. 179, 229–237 (2018)】。Kabi國際代謝調(diào)查數(shù)據(jù)庫(現(xiàn)稱為Pfizer國際代謝數(shù)據(jù)庫)中出現(xiàn)了對T2DM發(fā)生的擔憂,，該數(shù)據(jù)庫顯示T2DM的患病率增加,，但在垂體功能減退控制和并發(fā)癥研究中，當考慮年齡,、性別和身體質(zhì)量指數(shù)等風險因素時,，就無需擔憂【. Clin. Endocrinol. Metab. 95, 74–81 (2010)；Diabetes Care 35, 57–62 (2012)】,。目前的證據(jù)并未提供足夠的數(shù)據(jù)證明rhGH和T2DM之間存在因果關(guān)系【J. Clin. Endocrinol. Metab. 96,2255–2261 (2011),；Diabetes Care 35, 57–62 (2012)】。如果在整個治療過程中懷疑T2DM,，則建議增加和/或調(diào)整抗糖尿病藥物并減少rhGH給藥，但在恢復rhGH治療之前，暫停rhGH治療并專注于實現(xiàn)最佳血糖控制也是一個合理的策略,。

盡管在停用GH后未觀察到重大心臟功能異常,，但已報告使用rhGH治療后內(nèi)皮功能障礙標志物改善以及對左心室質(zhì)量、室間隔,、舒張功能和卒中體積指數(shù)的積極影響,。然而，一項2021年的報告顯示,，與年齡和性別匹配的個體相比,，所有心血管事件的調(diào)整后危險比增加。該報告來自瑞典的一個全國性隊列,，隊列中有3409名自童年起接受rhGH治療的IGHD成年人【JAMA Pediatr. 175, e205199 (2021)】,。這種增加背后的原因可能來自GH治療、成年后持續(xù)但未治療的GHD,、正在治療的其他疾病,、未捕獲的其他潛在混雜因素，或上述因素的組合【JAMA Pediatr. 175, e205232 (2021)】,。重要的是,，在GHRHR突變引起的IGHD患者特定人群中的觀察結(jié)果質(zhì)疑了GHD對預期壽命的影響。盡管未接受終生GHD治療,，但即使在老年,，這些個體也沒有證據(jù)表明存在過早的心臟或腦血管動脈粥樣硬化，同時維持了正常的預期壽命【Rev. Endocr. Metab. Disord. 22, 81–89 (2020)/ 在隨訪26年的隊列中,，GHRH信號中斷綜合征是研究GH在身體大小和功能中作用的一個有價值的模型】,。

在過渡期，患者每日接受皮下rhGH治療,，與兒科人群相似,。然而，由于GH分泌在一生中會發(fā)生變化,，因此給藥應(yīng)遵循由年齡和性別以及任何合并癥和雌激素狀態(tài)確定的模式,。對于30歲以下的患者，大多數(shù)指南建議開始每日400–500ug的劑量,，并在過渡期內(nèi)適度增加劑量,，即根據(jù)個體的反應(yīng)，每1–2個月將每日劑量增加100–200ug/天,。長效制劑的劑量將取決于具體的配方,。重要的是，女性可能需要比男性更高的劑量,，特別是在接受口服雌激素的情況下,，因為肝臟中的首過效應(yīng)會使器官對GH產(chǎn)生抵抗,。因此，建議在接受GH替代治療的婦女中通過透皮貼劑進行雌激素替代治療,。就GHD病因而言,，在rhGH給藥方面，兒童期發(fā)生與成人期發(fā)生之間不存在差異,。

在過渡期,，應(yīng)每4-6周監(jiān)測一次IGF1的血清濃度，直至達到rhGH的最佳維持劑量,。應(yīng)每6-12個月檢測一次重復隨訪IGF1,。對于最佳目標IGF1濃度不存在共識,；然而,，一般而言,，目標是將濃度保持在年齡特定和性別特定的正常范圍內(nèi),。如前所述,，在人群研究中,，高四分位數(shù)的IGF1血清濃度與某些惡性腫瘤風險增加相關(guān),；因此,，將IGF1保持在中等范圍內(nèi),，而不是高-正常范圍內(nèi),，似乎是明智的。通過減少生長激素的劑量,，這種方法也可以限制醫(yī)療系統(tǒng)的治療成本,。將來，開發(fā)一種與長期結(jié)局(如糖尿病中的HbA1c)更密切相關(guān)的指標,，將是調(diào)整年輕成人GH給藥的理想選擇,，因為成人中不能將生長作為最終衡量標準。

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