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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 眾所周知,，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）作為重要的血脂指標(biāo),，視為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）血脂干預(yù)的首要靶標(biāo)已為人們所熟知,。但隨機對照研究和真實世界研究表明,，將LDL-C水平控制在當(dāng)今指南的理想范圍內(nèi)仍存在較高的心血管事件剩余風(fēng)險。且系列研究發(fā)現(xiàn),，尚存新的血脂指標(biāo)與剩余風(fēng)險相關(guān),，其中脂蛋白（a） [Lp（a）] 便是近年來證據(jù)較多且備受關(guān)注的血脂干預(yù)潛在新靶點之一。然而有關(guān)Lp（a）檢測,、檢測人群,、風(fēng)險增加切點及治療推薦尚存在諸多困惑。對此,，近期北京心臟學(xué)會發(fā)布了《脂蛋白（a）與心血管疾病風(fēng)險關(guān)系及臨床管理的專家科學(xué)建議》，對Lp（a）的諸多方面進行全面而科學(xué)闡述,，快來看看~
什么是Lp（a）,？ Lp（a）由低密度脂蛋白（LDL）樣顆粒和載脂蛋白a（Apoa）組成，兩者以二硫鍵共價結(jié)合,。其中Apoa是一種高度糖化的親水蛋白,，占Lp（a）總量的 25%~40%，Apoa肽鏈長度不一與Lp（a）顯著的多態(tài)性密切相關(guān),。Apoa幾乎完全在肝細胞內(nèi)合成,，但其與LDL組裝成Lp（a）的場所尚未明確，可能在肝細胞內(nèi),、狄氏間隙或血液循環(huán)中完成,。值得注意的是，LDL與Apoa一旦形成Lp（a）,，就將不能再轉(zhuǎn)化為其他脂蛋白,，成為了一類獨立的由肝臟合成的脂蛋白,。那么Lp（a）又是如何代謝呢？現(xiàn)階段血漿中Lp（a）的清除途徑和機制了解甚少,，目前認為大部分Lp（a）在肝臟中經(jīng)LDL受體清除,，小部分也可經(jīng)腎臟和其他途徑清除。但也有研究顯示清道夫受體B型,、纖溶酶原受體,、LDL受體相關(guān)蛋白1及其他受體也參與了肝臟介導(dǎo)的Lp（a）清除。Lp（a）升高與哪些因素有關(guān),？ 血漿Lp（a）水平要受基因控制,，其中LPA基因多態(tài)性可解釋約70%~90%。但目前已知部分非遺傳因素也會影響Lp（a）水平,。在慢性腎臟病的患者中,，血清Lp（a）水平隨著腎小球濾過率的下降而升高，推測與大型異構(gòu)體分解代謝減少有關(guān),。此外,，血清Lp（a）水平在大多數(shù)肝病患者中降低，在顯性甲狀腺功能減退患者中升高,。最后血清Lp（a）水平與年齡或性別并不一致,，但絕經(jīng)后婦女的激素替代治療可顯著降低血清Lp（a）水平。Lp（a）是如何致病的,？ 一般認為,，Lp（a）可能具有比LDL-C更強的致動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）特性,，而且相較LDL-C還可通過促血栓形成和促炎作用,，加劇ASCVD的發(fā)生與發(fā)展。具體的致病機制包括：■ 1,、Lp（a）可以滲透到動脈內(nèi)膜,，結(jié)合細胞外基質(zhì)的成分，促進巨噬細胞浸潤和平滑肌細胞增殖,。
■ 2,、Lp（a）具有獨特的Apoa結(jié)構(gòu)，其與纖溶酶原的結(jié)構(gòu)相似,，推測Lp（a）可能的生理作用之 一是參與傷口早期的修復(fù),，比如說組織損傷時細胞外基質(zhì)暴露于血液中，Lp（a）被“捕獲”至傷口處,，促進炎癥細胞（如單核細胞）向血管內(nèi)皮下內(nèi)流,，通過抑制纖溶而發(fā)揮促血栓的作用。
■ 3,、在所有脂蛋白中Lp（a）是氧化磷脂的最大結(jié)合力載體,，而氧化磷脂具有重要的促炎,、促動脈粥樣硬化作用，可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞,、平滑肌細胞和巨噬細胞的促炎信號激活,，引發(fā)動脈壁的炎癥反應(yīng)。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示：Lp（a）升高是多種心血管疾病包括ASCVD,、缺血性腦卒中和鈣化性主動脈瓣狹窄等疾病的獨立危險因素,。哪些人群應(yīng)該檢測Lp（a）？ 推薦Lp（a）檢測的人群可以分為兩大類,，分別是一般人群和目標(biāo)人群：■ 1,、一般人群：個體血漿Lp（a）水平主要由遺傳基因決定，在一生中保持相對穩(wěn)定,，因此在每個成年人的一生中至少應(yīng)考慮檢測一次,。
■ 2、目標(biāo)人群：ASCVD極高危人群,、有早發(fā)ASCVD家族史（男性<55歲,，女性<65歲）、直系親屬血清Lp（a）水平升高>90mg/dl（200nmol/L）,、家族性高膽固醇血癥或其他遺傳性血脂異常,、以及鈣化性主動脈瓣狹窄患者。Lp（a）多高才算是高,？ 迄今有關(guān)Lp（a）增加心血管疾病風(fēng)險增高的切點值尚無定論,。值得注意的是，不同種族Lp（a）濃度存在差異,，因此不同種族的Lp（a）風(fēng)險增高切點亦不同,，同樣的不同國家指南和共識中的推薦關(guān)于心血管疾病風(fēng)險增高的Lp（a）切點值也非一致。根據(jù)現(xiàn)有研究和薈萃分析,，專家組認為Lp（a）導(dǎo)致動脈粥樣血栓形成的風(fēng)險增高的Lp（a）水平約在30~50mg/dl（75~125nmol/L） 之間,。匯總在中國人群中探究Lp（a）風(fēng)險切點的研究，本科學(xué)建議傾向于支持將30 mg/dl作為中國人群Lp（a）的風(fēng)險增高切點,，即Lp（a）超過30mg/dl心血管疾病風(fēng)險可能性增加,。
Lp（a）檢測該注意哪些,？ Lp（a）的檢測方法標(biāo)準(zhǔn)化對于提高心血管疾病的風(fēng)險評估準(zhǔn)確率,，改善患者預(yù)后具有重要意義。本科學(xué)建議推薦Lp（a）的實驗室檢測應(yīng)使用一種對Apoa異構(gòu)體不敏感且與纖溶酶原無交叉的單克隆抗體,，并且選擇可溯源到WHO/IFCC SRM-2B參考物質(zhì)的檢測體系作為校準(zhǔn)品,。最后報告結(jié)果以質(zhì)量單位或者摩爾單位表示均可（摩爾單位最佳），但質(zhì)量單位不推薦固定轉(zhuǎn)換因子直接轉(zhuǎn)換為摩爾單位,。
強化生活方式干預(yù)可降低Lp（a）,？ 迄今尚缺乏有效降低Lp（a）水平的治療方法,，對于Lp（a）升高患者的管理原則包括降低總體ASCVD風(fēng)險和控制伴隨的其他有臨床意義的血脂異常兩部分。盡管健康飲食,、運動等生活方式治療無法直接降低Lp（a）水平,，但是通過積極控制其他可改變的心血管危險因素，對于降低Lp（a）升高患者的總體心血管風(fēng)險仍然具有十分重要的意義,。本科學(xué)建議對于Lp（a）升高的ASCVD低危人群,，推薦加強生活方式干預(yù)。對于ASCVD中危及以上的人群,，除了加強生活方式干預(yù),，需要強化降LDL-C治療。經(jīng)典的降LDL-C藥物能降低Lp（a）,？ 目前尚無專用于降低Lp（a）的藥物獲批,，而經(jīng)典的降LDL-C藥物，如他汀,、煙酸及PCSK9抑制劑,，對與Lp（a）的影響目前尚不清楚或并無明確獲益。■ 1,、他汀類藥物：有研究顯示他汀治療可輕度升高血Lp（a）水平,，升高后的Lp（a）差值是否會進一步增加心血管事件風(fēng)險尚需要進一步研究。但是目前已知的是,，他汀治療積極降低LDL-C也可以降低Lp（a）升高帶來的心血管事件風(fēng)險,。故《ACC/AHA血脂指南2018》推薦在ASCVD中危人群（10年ASCVD風(fēng)險 7.5%~19.9%）的一級預(yù)防中，Lp（a）≥50mg/dl或≥100nmol/L是一個合理的風(fēng)險增強因子,，考慮啟動中強度或高強度他汀類藥物治療是必要的,。
■ 2、煙酸：煙酸可使Lp（a）水平降低約23%,。但是,，AIM-HIGH研究和HPS2-THRIVE研究顯示，在他汀的基礎(chǔ)上加用煙酸并未降低ASCVD高?；颊?，包括Lp（a）升高患者的心血管事件風(fēng)險，反而會增加嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險,。本科學(xué)建議認為煙酸降低Lp（a）的臨床意義有待進一步探討,。■ 3、PCSK9抑制劑：PCSK9單克隆抗體及靶向PCSK9信使RNA的小干擾RNA（siRNA）類藥物可使Lp（a）水平降低約20%~30%,。但考慮藥物經(jīng)濟學(xué)和現(xiàn)有證據(jù),，不論何種人群，本科學(xué)建議不推薦以降Lp（a）為首要目的應(yīng)用PCSK9抑制劑。既然沒有專門藥物,，那針對Lp（a）升高還能做什么,？ 其實，除了藥物以外,，脂蛋白置換術(shù)（LA）也是血脂異常干預(yù)的重要手段,。有研究顯示，LA后即刻對于Lp（a）的降幅可達50%~70%,，一周內(nèi)的平均降幅約為30%~35%,。國外指南建議對于已經(jīng)采取最大程度降脂治療仍有進行性冠脈粥樣硬化惡化，且Lp（a）>60mg/dl,，LDL-C仍在125mg/dl（3.3mmol/L）以上的患者可考慮脂蛋白置換術(shù)治療,。但是鑒于脂蛋白置換術(shù)的局限性（操作復(fù)雜、有一定并發(fā)癥風(fēng)險,，費效比低和國內(nèi)能開展中心非常有限等）,，本科學(xué)建議暫不推薦脂蛋白置換術(shù)常規(guī)用于治療Lp（a）增高的患者。借鑒國外經(jīng)驗與建議,，對于經(jīng)充分降LDL-C治療以及控制其他危險因素后,，Lp（a）≥60mg/dl，且動脈粥樣硬化進行性加重的患者可采用“醫(yī)生與患者溝通決策模式”酌情選用脂蛋白置換術(shù)治療,。
此外,，目前RNA靶向療法對目標(biāo)mRNA具有高度選擇性和親和力，也是目前最有希望獲批用于降低Lp（a）的干預(yù)措施,。而血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑-米泊美生可降血Lp（a）水平達20%~30%,，但尚缺乏證據(jù)支持其治療的心血管獲益。Lp（a）的未來研究方向在哪里,？ ■ 1,、基礎(chǔ)研究：Lp（a）的確切合成和代謝途徑、病理生理學(xué)特征等,。■ 2,、流行病學(xué)研究：開展高水平、大樣本,、覆蓋不同區(qū)域人群的流行病學(xué)研究,，以進一步明確中國人群的Lp（a）水平分布情況，以及更適合中國人群的Lp（a）風(fēng)險增加切點,。
■ 3,、檢驗標(biāo)準(zhǔn)化研究：提高Lp（a）檢測的準(zhǔn)確性，并逐步推動Lp（a）檢測的標(biāo)準(zhǔn)化,，也是未來的研究重點,。■ 4、干預(yù)措施研究：盡快在隨機對照臨床試驗中檢驗可以特異性降低Lp（a）的干預(yù)措施,，并且應(yīng)對于一級和二級預(yù)防,，以及特定的疾病，都應(yīng)考慮進行相應(yīng)的臨床干預(yù)試驗,。[1] 北京心臟學(xué)會: 脂蛋白（a）與心血管疾病風(fēng)險關(guān)系及臨床管理的專家科學(xué)建議,。中國循環(huán)雜志.2021.36（12）:1158-1167.本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界心血管頻道
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